[117] Gabapentina y pregabalina: ¿se justifican las dosis altas?

Analgesia parecía una relativamente sencillo aspecto de la medicina. Las recomendaciones que figuran en los libros de texto y las directrices son definitivas, aunque muy conflictivas. Incluso las directrices recientes fomentan la titulación de la dosis, basándose en una noción implícita, aunque no respaldada, de que más es probable que sea mejor.1

experimentos recientes y revisiones sistemáticas muestran que los medicamentos rara vez superan significativamente al placebo en el dolor crónico., Incluso los estándares antiguos como el acetaminofén y la amitriptilina no resisten bien el escrutinio cuidadoso de los ensayos aleatorizados controlados con placebo.2,3 evidencia reciente confirma que la gabapentina y la pregabalina no son útiles para el dolor de espalda o la ciática.4,5

«empujar la dosis» puede ser costoso y peligroso. Podría estar justificado si conduce a mejores resultados, pero debe desalentarse si aumenta los daños. Gabapentin y pregabalin son drogas de abuso potencial., La pregabalina es un medicamento controlado en los Estados Unidos, la Gabapentina está controlada en algunos estados y ambos se convertirán en medicamentos controlados en Gran Bretaña en abril de 2019. Tanto Health Canada como el Gobierno del Reino Unido han advertido que la gabapentina puede causar depresión respiratoria severa, incluso sin opioides concomitantes.6,7,8

casi todas las prescripciones de gabapentina y pregabalina en Columbia Británica son para el dolor crónico. En 2009 Therapeutics Letter 75 concluyó que un número aproximadamente igual de personas se ven perjudicadas o se benefician de la gabapentina para el dolor neuropático clásico, p. ej., neuralgia postherpética o neuropatía diabética dolorosa. Dentro de los 2 días de tomar gabapentina 100-900 mg / día, los pacientes pueden probar el beneficio neto. En el mejor de los casos, 1 de cada 6 quedará impresionado. Rara vez se justifican dosis más altas o un tratamiento más prolongado.9 de manera similar, en 2015 Therapeutics Letter 96 concluyó que menos de 1 de cada 10 personas tratadas con pregabalina, venlafaxina o duloxetina experimentan una disminución significativa del dolor. Las dosis más altas aumentan los daños sin una mejor analgesia.10 tales conclusiones ya no son radicales.,11

en 2016 se prescribió gabapentina a más de 111.000 ciudadanos de la Columbia Británica, incluido el 29% a dosis >1200 mg/día y el 19% a >1800 mg/día. Casi 29.000 recibieron pregabalina, incluido el 5% a >600 mg/día.12 Esta carta se centra en los análisis dosis-respuesta de ensayos aleatorizados controlados con placebo (ECA) de gabapentina y pregabalina en el dolor neuropático.

evaluamos metanálisis de ECA incluidos en tres revisiones Cochrane comparando dosis fijas o flexibles con placebo para el dolor neuropático crónico.,13,14,15 todos utilizaron una escala de clasificación numérica (NRS) de 0-10 (o equivalente) para evaluar el dolor. Solo 1 de los 8 estudios de gabapentina y 1 de los 14 estudios de pregabalina demostraron una mejoría media sobre placebo de 2 puntos para el NRS de 11 puntos.16,17 para los pacientes individuales, una diferencia de 2 puntos en la calificación del RN podría representar una diferencia mínima clínicamente importante.

dosis más altas aumentan los daños

tanto gabapentina como pregabalina aumentan los efectos adversos frente a placebo. Esto es constantemente dependiente de la dosis.,14,17,19 los efectos adversos más comunes de la gabapentina son mareos, somnolencia, confusión, ataxia, aturdimiento, letargo y edema. La pregabalina aumenta la somnolencia, mareos, ataxia, aumento de peso, edema periférico, visión borrosa, diplopía y dolor de cabeza.

dosis más altas no aumentan el alivio significativo del dolor

Gabapentina: evaluamos ocho ECA publicados comparando gabapentina con placebo durante 4-8 semanas. Cinco ensayos utilizaron titulación forzada y tres flexibles. Ajuste forzado de la dosis los pacientes fueron empujados a dosis diarias de 1800 mg o 2400 mg., En el único estudio publicado que comparó directamente 1800 mg/día versus 2400 mg/día, la dosis más alta no logró una reducción clínicamente significativa del dolor. Un gran estudio no publicado en neuropatía diabética dolorosa no encontró diferencia con el placebo en las puntuaciones medias de dolor a dosis de 900, 1200 o 1800 mg/día. No se encontró respuesta a la dosis.

en ensayos de ajuste de dosis flexible, Las dosis de gabapentina oscilaron entre 400-3600 mg / día. En un ensayo de ajuste de dosis flexible, los pacientes del brazo de gabapentina tomaron una dosis mediana de 2.400 mg / día, pero las dosis de gabapentina superiores a 1.200 mg/día no mejoraron la analgesia.,Pregabalina: evaluamos catorce ECA comparando pregabalina con placebo durante 4-16 semanas. Nueve estudios de titulación forzada utilizaron dosis diarias de 150 mg, 300 mg, 450 mg o 600 mg. Las dosis diarias superiores a 300 mg no disminuyeron la puntuación media del dolor más que las dosis más bajas.

de cinco ensayos de ajuste de dosis flexible, cuatro utilizaron dosis diarias de pregabalina entre 150-600 mg; un quinto ECA utilizó 300-450 mg/día.22-26 la dosis media final diaria de pregabalina fue de 400-500 mg. En un ensayo no se notificó mejoría en el alivio del dolor a dosis >300 mg., En los otros cuatro ensayos no se notificaron datos que permitieran comparar las dosis.

Limitaciones

los ensayos aleatorizados generalmente incluyeron pacientes «ideales» sin condiciones clínicas que puedan aumentar los efectos adversos o reducir la eficacia, como insuficiencia renal, equilibrio o fragilidad. Ambos fármacos se excretan en la orina. Para pregabalina, la interrupción por efectos adversos fue más frecuente en personas con tasa de filtración glomerular reducida y lo mismo puede esperarse de gabapentina. Las personas que habían probado previamente estos medicamentos sin alivio fueron excluidas., Estos y otros sesgos importantes significan que los resultados de los ECA representan el mejor caso para los beneficios y daños, exagerando lo que se puede esperar en el mundo real.

consideraciones clínicas

Las semividas de eliminación cortas de gabapentina y pregabalina significan que las personas con función renal normal alcanzan el estado estacionario en 1-2 días con cualquier dosis. Ambos fármacos se pueden ajustar a intervalos de unos pocos días a una semana, según la respuesta al dolor y la tolerabilidad., Para los pacientes que desean probar gabapentina, 300-900 mg / día es un punto de partida razonable, pero se ha notificado toxicidad significativa con dosis tan bajas como 100 mg/día. Cuando no hay una disminución clínicamente significativa en el dolor, «empujar la dosis» no es racional. Las dosis de pregabalina tan bajas como 50-100 mg/día también causan efectos adversos intolerables para algunos. Si no se logra un alivio útil en dosis modestas, las dosis más altas son igualmente irrazonables. En general, tiene poco sentido clínico exceder 1800 mg / día de gabapentina o 300 mg/día de pregabalina.,

si un paciente mejora, use la dosis efectiva más baja. Recuerde que muchas condiciones dolorosas mejoran espontáneamente con el tiempo. Reevaluar el tratamiento regularmente, dada la falta de datos a largo plazo para apoyar el tratamiento en curso. Los nuevos problemas de salud pueden hacer que los pacientes sean más vulnerables a los cambios en el equilibrio o el estado mental.

La reducción gradual de la prescripción

durante unos pocos días o semanas puede evitar síntomas de abstinencia potencialmente significativos, como diaforesis, ansiedad, palpitaciones, confusión.27,28 Peligrosos efectos adversos (por ejemplo,, caídas, deterioro cognitivo grave, sedación o edema) requieren deprescripción abrupta.

conclusiones

• muchos ciudadanos de la Columbia Británica reciben dosis muy altas, contra la mejor evidencia.
• La mayoría de los pacientes no se beneficiarán de gabapentina o pregabalina para el dolor.
• no espere un mejor alivio del dolor con dosis altas.
• En cualquier dosis, evaluar el beneficio o daño dentro de 1-2 semanas; Volver a evaluar a menudo para la reducción de la dosis o deprescripción.
• Los efectos adversos aumentan a dosis más altas., Espere más daños en la fragilidad, la función renal deteriorada o en pacientes que usan otras drogas sedantes o alcohol.