CCR5

CCR5-Δ32 (o CCR5-D32 o CCR5 delta 32) es un alelo de CCR5.

CCR5 Δ32 es una deleción de 32 pares de bases que introduce un codón de parada prematuro en el locus del receptor CCR5, resultando en un receptor no funcional. Se requiere CCR5 para la entrada del virus M-tropic HIV-1. Los individuos homocigotos (denotados Δ32 / Δ32) para CCR5 Δ32 no expresan receptores CCR5 funcionales en sus superficies celulares y son resistentes a la infección por VIH-1, a pesar de múltiples exposiciones de alto riesgo., Los individuos heterocigotos (+/Δ32) para el alelo mutante tienen una reducción mayor del 50% en los receptores CCR5 funcionales en sus superficies celulares debido a la dimerización entre los receptores mutantes y de tipo salvaje que interfiere con el transporte de CCR5 a la superficie celular. Los portadores heterocigotos son resistentes a la infección por el VIH-1 en relación con los tipos silvestres y cuando se infectan, los heterocigotos exhiben cargas virales reducidas y una progresión al SIDA de 2-3 años más lenta en relación con los tipos silvestres. La heterocigosidad para este alelo mutante también ha demostrado mejorar la respuesta virológica al tratamiento antirretroviral., CCR5 Δ32 tiene una frecuencia alélica (heterocigota) del 10% en Europa, y una frecuencia homocigota del 1%.

investigaciones recientes indican que CCR5 Δ32 mejora la cognición y la memoria. En 2016, los investigadores mostraron que la eliminación del gen CCR5 de los ratones mejoró significativamente su memoria. El CCR5 es un potente supresor de la plasticidad neuronal, el aprendizaje y la memoria; la sobreactivación del CCR5 por las proteínas virales puede contribuir a los déficits cognitivos asociados al VIH.,

historia evolutiva y edad del aleleeditar

el alelo CCR5 Δ32 es notable por su origen reciente, frecuencia inesperadamente alta y distribución geográfica distinta, que en conjunto sugieren que (a) surgió de una sola mutación, y (B) estuvo sujeto históricamente a selección positiva.

dos estudios han utilizado el análisis de ligamiento para estimar la edad de la deleción del CCR5 Δ32, asumiendo que la cantidad de recombinación y mutación observada en las regiones genómicas que rodean la deleción del CCR5 Δ32 sería proporcional a la edad de la deleción., Utilizando una muestra de 4000 individuos de 38 poblaciones étnicas, Stephens et al. se estima que la deleción CCR5-Δ32 ocurrió hace 700 años (275-1875, intervalo de confianza del 95%). Otro grupo, Libert et al. (1998), usaron mutaciones de microsatélites para estimar la edad de la mutación CCR5 Δ32 en 2100 años (700-4800, intervalo de confianza del 95%). Basándose en los acontecimientos de recombinación observados, estimaron que la edad de la mutación era de 2250 años (900-4700, intervalo de confianza del 95%)., Una tercera hipótesis se basa en el gradiente norte-sur de la frecuencia alélica en Europa, que muestra que la frecuencia alélica más alta se produjo en los países nórdicos y la frecuencia alélica más baja en el sur de Europa. Debido a que los vikingos ocuparon históricamente estos países, es posible que el alelo se extendiera por toda Europa debido a la dispersión vikinga en los siglos VIII a X. Los vikingos fueron reemplazados más tarde por los varegos en Rusia, lo que puede haber contribuido a la frecuencia alélica observada de este a oeste.,

el VIH-1 se transmitió inicialmente de los chimpancés (Pan troglodytes) a los humanos a principios de 1900 en el sudeste de Camerún, África, a través de la exposición a sangre infectada y fluidos corporales mientras mataban carne de animales silvestres. Sin embargo, el VIH-1 estuvo efectivamente ausente de Europa hasta la década de 1980. por lo tanto, dada la edad promedio de aproximadamente 1000 años para el alelo CCR5-Δ32, se puede establecer que el VIH-1 no ejerció presión de selección sobre la población humana durante el tiempo suficiente para alcanzar las frecuencias actuales., Por lo tanto, otros patógenos han sido sugeridos como agentes de selección positiva para CCR5 Δ32, incluyendo la peste bubónica (Yersinia pestis) y la viruela (Variola major).Otros datos sugieren que la frecuencia del alelo experimentó presión de selección negativa como resultado de patógenos que se generalizaron durante la expansión romana. La idea de que la selección negativa jugó un papel en la baja frecuencia del alelo también está respaldada por experimentos con ratones knockout y Influenza A, que demostraron que la presencia del receptor CCR5 es importante para una respuesta eficiente a un patógeno.,

evidencia de una única mutacióneditar

varias líneas de evidencia sugieren que el alelo CCR5 Δ32 evolucionó solo una vez. En primer lugar, el CCR5 Δ32 tiene una frecuencia relativamente alta en varias poblaciones europeas diferentes, pero está comparativamente ausente en las poblaciones de Asia, Oriente Medio e indios americanos, lo que sugiere que una sola mutación ocurrió después de la divergencia de los europeos de su ancestro africano. En segundo lugar, el análisis del vínculo genético indica que la mutación ocurre en un fondo genético homogéneo, lo que implica que la herencia de la mutación ocurrió de un ancestro común., Esto se demostró al mostrar que el alelo CCR5 Δ32 está en un fuerte desequilibrio de enlace con microsatélites altamente polimórficos. Más del 95% de los cromosomas CCR5 Δ32 también llevaban el alelo IRI3.1-0, mientras que el 88% llevaba el alelo IRI3.2. Por el contrario, los marcadores microsatélites IRI3.1-0 e IRI3.2-0 se encontraron en solo 2 o 1.5% de los cromosomas que llevaban un alelo CCR5 de tipo salvaje. Esta evidencia de desequilibrio de enlace apoya la hipótesis de que la mayoría, si no todos, los alelos CCR5 Δ32 surgieron de un solo evento mutacional., Finalmente, el alelo CCR5 Δ32 tiene una distribución geográfica única que indica un único origen Septentrional seguido de migración. Un estudio que midió las frecuencias alélicas en 18 poblaciones europeas encontró un gradiente de norte a sur, con las frecuencias alélicas más altas en las poblaciones finlandesas y Mordvinas (16%), y la más baja en Cerdeña (4%).

selección Positivaeditar

En ausencia de selección, una sola mutación tardaría unos 127.500 años en elevarse a una frecuencia poblacional del 10%., Las estimaciones basadas en la recombinación genética y las tasas de mutación sitúan la edad del alelo entre 1000 y 2000 años. Esta discrepancia es una firma de selección positiva.

se estima que el VIH-1 entró en la población humana en África a principios de la década de 1900; sin embargo, las infecciones sintomáticas no se notificaron hasta la década de 1980. por lo tanto, la epidemia del VIH-1 es demasiado joven para ser la fuente de selección positiva que condujo la frecuencia de CCR5 Δ32 de cero a 10% en 2000 años. Stephens, et al., (1998), sugieren que la peste bubónica (Yersinia pestis) había ejercido una presión selectiva positiva sobre el CCR5 Δ32. Esta hipótesis se basó en el momento y la gravedad de la pandemia de peste negra, que mató al 30% de la población europea de todas las edades entre 1346 y 1352. Después de la Peste Negra, hubo epidemias menos severas e intermitentes. Las ciudades individuales experimentaron una alta mortalidad, pero la mortalidad general en Europa fue solo un pequeño porcentaje. En 1655-1656 una segunda pandemia llamada la «gran plaga» mató al 15-20% de la población de Europa. Es importante destacar que las epidemias de peste fueron intermitentes., La peste bubónica es una enfermedad zoonótica, que infecta principalmente a roedores, se propaga por pulgas y solo infecta ocasionalmente a humanos. La infección de persona a persona de la peste bubónica no ocurre, aunque puede ocurrir en la peste neumónica, que infecta los pulmones. Solo cuando la densidad de roedores es baja, las pulgas infectadas se ven obligadas a alimentarse de huéspedes alternativos como los humanos, y bajo estas circunstancias puede ocurrir una epidemia humana., Basándose en modelos genéticos poblacionales, Galvani y Slatkin (2003) argumentan que la naturaleza intermitente de las epidemias de peste no generó una fuerza selectiva lo suficientemente fuerte como para conducir la frecuencia alélica de CCR5 Δ32 al 10% en Europa.

para probar esta hipótesis, Galvani y Slatkin (2003) modelaron las presiones de selección históricas producidas por la peste y la viruela. La peste se modeló de acuerdo con los relatos históricos, mientras que la mortalidad por viruela específica por edad se obtuvo de la distribución por edades de los entierros de viruela en York (Inglaterra) entre 1770 y 1812., La viruela infecta preferentemente a los miembros jóvenes y pre-reproductivos de la población, ya que son los únicos individuos que no están inmunizados o muertos por infecciones pasadas. Debido a que la viruela mata preferentemente a los miembros pre-reproductivos de una población, genera una presión selectiva más fuerte que la peste. A diferencia de la peste, la viruela no tiene un reservorio animal y solo se transmite de humano a humano. Los autores calcularon que si la plaga seleccionara para CCR5 Δ32, la frecuencia del alelo aún sería inferior al 1%, mientras que la viruela ha ejercido una fuerza selectiva suficiente para alcanzar el 10%.,

la hipótesis de que la viruela ejerció una selección positiva para CCR5 Δ32 también es biológicamente plausible, ya que los poxvirus, como el VIH, ingresan a los glóbulos blancos usando receptores de quimioquinas. Por el contrario, Yersinia pestis es una bacteria con una biología muy diferente.

aunque los europeos son el único grupo que tiene subpoblaciones con una alta frecuencia de CCR5 Δ32, no son la única población que ha sido objeto de selección por viruela, que tenía una distribución mundial antes de ser declarada erradicada en 1980., Las descripciones inconfundibles más tempranas de la viruela aparecen en el 5to siglo A. D. en China, el 7to siglo A. D. en la India y el Mediterráneo, y el 10to siglo A. D. en Asia del sudoeste. Por el contrario, la mutación CCR5 Δ32 se encuentra solo en poblaciones europeas, de Asia Occidental y del Norte de África. La frecuencia anómala alta de CCR5 Δ32 en estas poblaciones parece requerir tanto un origen único en el norte de Europa como la posterior selección por viruela.

Potencial costsEdit

CCR5 Δ32 puede ser beneficioso para el huésped en algunas infecciones (por ejemplo,,, VIH-1, posiblemente viruela), pero perjudicial en otros (por ejemplo, encefalitis transmitida por garrapatas, virus del Nilo Occidental). Si la función CCR5 es útil o dañina en el contexto de una infección dada depende de una interacción compleja entre el sistema inmune y el patógeno.

en general, la investigación sugiere que la mutación CCR5 Δ32 puede desempeñar un papel perjudicial en los procesos inflamatorios posteriores a la infección, lo que puede dañar el tejido y crear más patología. La mejor evidencia para esta pleiotropía antagónica propuesta se encuentra en las infecciones por flavivirus., En general, muchas infecciones virales son asintomáticas o solo producen síntomas leves en la gran mayoría de la población. Sin embargo, ciertos individuos desafortunados experimentan un curso clínico particularmente destructivo, que de otra manera es inexplicable pero parece ser genéticamente mediado. Se encontró que los pacientes homocigotos para CCR5 Δ32 tenían un mayor riesgo de una forma neuroinvasiva de encefalitis transmitida por garrapatas (un flavivirus)., Además, el CCR5 funcional puede ser necesario para prevenir la enfermedad sintomática después de la infección por el virus del Nilo Occidental, otro flavivirus; el CCR5 Δ32 se asoció con el desarrollo temprano de síntomas y manifestaciones clínicas más pronunciadas después de la infección por el virus del Nilo Occidental.

este hallazgo en humanos confirmó un experimento previamente observado en un modelo animal de homocigosidad CCR5 Δ32., Después de la infección por el Virus del Nilo Occidental, los ratones CCR5 Δ32 habían aumentado notablemente los títulos virales en el sistema nervioso central y habían aumentado la mortalidad en comparación con la de los ratones de tipo salvaje, lo que sugiere que la expresión de CCR5 era necesaria para montar una fuerte defensa del huésped contra el virus del Nilo Occidental.

aplicaciones Médicaseditar

se ha propuesto un abordaje genético que involucra intrabuerpos que bloquean la expresión de CCR5 como tratamiento para individuos infectados por VIH-1., Cuando las células T modificadas para que ya no expresen CCR5 se mezclaron con células T no modificadas que expresen CCR5 y luego fueron desafiadas por la infección con VIH-1, las células T modificadas que no expresan CCR5 eventualmente se hacen cargo del cultivo, ya que el VIH-1 mata a las células T no modificadas. Este mismo método podría utilizarse in vivo para establecer un grupo de células resistentes al virus en individuos infectados.

esta hipótesis se probó en un paciente con SIDA que también había desarrollado leucemia mieloide y se trató con quimioterapia para suprimir el cáncer., Luego se utilizó un trasplante de médula ósea que contenía células madre de un donante compatible para restaurar el sistema inmunitario. Sin embargo, el trasplante se realizó de un donante con 2 copias del gen de mutación CCR5-Δ32. Después de 600 días, el paciente estaba sano y tenía niveles indetectables de VIH en la sangre y en los tejidos rectales y cerebrales examinados. Antes del trasplante, también se detectaron bajos niveles de VIH X4, Que no utiliza el receptor CCR5. Sin embargo, después del trasplante tampoco se detectó este tipo de VIH., Sin embargo, este resultado es consistente con la observación de que las células que expresan la proteína variante CCR5-Δ32 carecen de los receptores CCR5 y CXCR4 en sus superficies, lo que confiere resistencia a una amplia gama de variantes del VIH, incluido el HIVX4. Después de más de seis años, el paciente ha mantenido la resistencia al VIH y se ha pronunciado curado de la infección por VIH.,

La inscripción de pacientes VIH-positivos en un ensayo clínico se inició en 2009 en el que las células de los pacientes fueron modificadas genéticamente con una nucleasa de dedo de zinc para llevar el rasgo CCR5-Δ32 y luego reintroducidas en el cuerpo como un posible tratamiento contra el VIH. Los resultados reportados en 2014 fueron prometedores.

Inspirado por la primera persona que se curó del VIH, el paciente de Berlín, StemCyte comenzó colaboraciones con bancos de sangre de cordón umbilical en todo el mundo para analizar sistemáticamente muestras de sangre de cordón Umbilical para detectar la mutación CCR5 a partir de 2011.,

en noviembre de 2018, jiankui anunció que había editado dos embriones humanos, para intentar desactivar el gen para CCR5, que codifica para un receptor que el VIH utiliza para entrar en las células. Dijo que las niñas gemelas, Lulu y Nana, habían nacido unas semanas antes, y que las niñas todavía llevaban copias funcionales del CCR5 junto con el CCR5 discapacitado (mosaicismo), por lo que seguían siendo vulnerables al VIH. La obra fue ampliamente condenada como poco ética, peligrosa y prematura.