3. Discusión
la EAO es una enfermedad inflamatoria sistémica rara de etiología desconocida. Fue descrita inicialmente por Bywaters en 1971 como una entidad clínica distinta en adultos que es bastante similar a la observada en niños conocida como artritis idiopática juvenil sistémica (aijs) . Tiene una prevalencia estimada de 1,5 casos por cada 100.000–1000.000 personas., Se ha descrito en todo el mundo y tiene una distribución de edad bimodal con 2 picos, el primer pico que afecta a las personas dentro de 15-25 años de edad y el segundo pico que afecta a las personas dentro de 36-46 años de edad . Aunque por lo general afecta a la población adulta más joven, también puede afectar a las personas mayores . La enfermedad afecta predominantemente a las mujeres en comparación con los hombres .
Se desconoce la patogénesis exacta de la AOSD. Se ha pensado que varios factores como la genética, los agentes infecciosos (bacterianos y virales) y los factores ambientales desempeñan un papel causal ., Pero no hay evidencias sólidas que sugieran su relación causal con la enfermedad. Un paso importante en la patogénesis de la AOSD es la interleucina-18 (IL-18) mediada por macrófagos y la activación de neutrófilos (evidenciada por la regulación al alza de la EC 64 en pacientes con enfermedad activa) . La patogénesis de la AOSD implica la interacción de numerosas citocinas activadas. Se encontró que las concentraciones séricas de factor de necrosis tumoral- (TNF-) alfa, IL-1, IL-6, IL-18, interferón gamma IFN-γ, IL-8 y receptor Soluble de interleucina-2 SIL-2R están elevadas en pacientes con AOSD activa ., Entre las diversas citocinas, la interleucina 1β (IL-1β) parece estar emergiendo como un regulador clave en la patogénesis de la AOSD. Está implicado en la proliferación de neutrófilos y diapedesis. Varios estudios moleculares también han demostrado que los niveles elevados de IL-1β están asociados con la enfermedad activa y grave . También se ha demostrado en varios estudios que los niveles altos de IL-18 en pacientes con AOSD son un predictor de disfunción hepática .
clínicamente, las manifestaciones más clásicas de la AOSD son fiebre, erupción cutánea, dolor de garganta y artralgia, siendo la fiebre y la artralgia las más comunes entre ellas ., La fiebre suele ser una fiebre diaria elevada (≥39°C) que se produce por la noche con el retorno de la temperatura normal al día siguiente por la mañana. La fiebre a menudo va acompañada de otros síntomas o puede presentarse solo como FUO . En nuestro paciente, su fiebre de alto grado se produjo principalmente durante las noches y se acompañó de faringitis y erupción cutánea maculopapular. La faringitis no supurativa es uno de los hallazgos anteriores comunes en la EAO y puede preceder al desarrollo de fiebre o puede ocurrir junto con otros síntomas., Se propone que la faringitis en pacientes con AOSD se deba a la pericondritis cricotiroidea subyacente . La erupción característica en la enfermedad de Still es una lesión macular o maculopapular transitoria, no pruriginosa, de color salmón, observada a menudo durante episodios febriles (ver Figura 1) . Las ubicaciones más comunes de la erupción incluyen el tronco y las extremidades proximales. En un tercio de los pacientes, la erupción puede ser ligeramente pruriginosa y puede desarrollarse en los sitios de lesión cutánea debido a la presión o el trauma, que se conoce como fenómeno de Koebner ., La biopsia cutánea de la erupción muestra una leve inflamación perivascular inespecífica. La inmunofluorescencia de la biopsia cutánea muestra deposición perivascular de proteína C3 . Otro hallazgo común en muchos pacientes con AOSD es una respuesta urticarial exagerada a los estímulos cutáneos (es decir, la prueba de rasguño) que se conoce como dermatografismo . La artralgia intensa se observa de forma ubicua en todos los pacientes con AOSD. Las articulaciones más comúnmente involucradas son las rodillas, muñecas, tobillos y codos ., La AOSD a menudo involucra las articulaciones interfalángicas distales de la mano, que comúnmente se evitan en la enfermedad articular inflamatoria de los adultos jóvenes (por ejemplo, les y artritis reumatoide) con la excepción de la artritis psoriásica. El estrechamiento de los espacios carpometacarpianos de las manos también se encuentra que es específico para AOSD (ver Figura 2) . El análisis del líquido articular a menudo muestra leucocitosis neutrofílica marcada . Nuestro paciente tenía compromiso de tobillos y rodillas bilaterales con la preservación de otras articulaciones, Incluyendo manos, muñecas y codos., La mialgia, que suele ser generalizada y grave, es un síntoma frecuente durante los episodios febriles . En todos los pacientes con AOSD, los cultivos de garganta y las serologías virales son negativos y, por lo tanto, la terapia antibiótica es ineficaz . La linfadenopatía se desarrolla en 44-90% de los pacientes con AOSD y puede levantar la sospecha de linfoma inicialmente . La hepatoesplenomegalia puede ser una manifestación común en la fase temprana de la enfermedad. Con menos frecuencia, puede ocurrir pericarditis o pleuritis., El síndrome de activación de macrófagos (MAS) es una complicación potencialmente mortal que se observa en la AOSD, así como en la artritis idiopática juvenil (aijs) de inicio sistémico. Su patogénesis no se entiende claramente, pero implica la hiperproliferación inducida por citoquinas de linfocitos T CD8 + activados y macrófagos en el sistema reticuloendotelial . Debe sospecharse en pacientes ASOD que presenten fiebre, hepatoesplenomegalia, linfadenopatía, pancitopenia, transaminitis, coagulopatía y afectación del SNC/pulmonar/renal., La aspiración de médula ósea y la biopsia que muestran hemofagocitosis ayudan a establecer el diagnóstico de MAS . Otra condición clínica que imita de cerca el síndrome de activación de macrófagos es el sistema hemofagocítico reactivo (RHS) .
Las pruebas de laboratorio en AOSD muestran características que sugieren un proceso inflamatorio. Las anomalías de laboratorio más comunes incluyen(i)velocidad de sedimentación eritrocitaria elevada (VSG),(II)leucocitosis (en la mayoría de los casos dentro de 15.000–30.000, principalmente neutrófilos),(iii)trombocitopenia > 400.000,(iv)niveles elevados de ferritina.El nivel elevado de ferritina es un hallazgo inespecífico pero común y una característica útil para diagnosticar la AOSD ., Los niveles de ferritina son a menudo más altos (> 2000 mg / mL) que los niveles encontrados en otras enfermedades autoinmunes o inflamatorias y son probablemente secundarios a la secreción de citoquinas inducida por el sistema reticuloendotelial . Entre las varias isoformas de ferritina que se han descrito, una que merece mención es la ferritina glicosilada que típicamente disminuye en pacientes con AOSD., Los estudios han demostrado que una combinación de fracción de ferritina glicosilada < 20% y nivel de ferritina por encima del límite superior del rango normal mejoró la sensibilidad y especificidad a 70,5% y 83%, respectivamente, en comparación con el uso de niveles elevados de ferritina solos . Nuestro paciente tenía una ferritina glicosilada 18%. Aunque la hiperferritinemia es a menudo útil en el diagnóstico de AOSD, los niveles normales de ferritina sérica no deben descartar el diagnóstico de AOSD ., La ferritina glicosilada no se debe usar para monitorear la actividad de la enfermedad o la respuesta al tratamiento, porque permanece baja durante muchos meses incluso después de que la enfermedad entra en remisión. Otros hallazgos de laboratorio menos comunes en AOSD incluyen albúmina sérica < 3,5 gms / dL, anemia de enfermedad crónica y niveles elevados de transaminasas hepáticas . Las pruebas de factor reumatoide y anticuerpos antinucleares suelen ser negativas . Los fluidos sinoviales y serosos son de tipo inflamatorio con predominio neutrofílico ., Los resultados radiográficos son generalmente normales en la fase temprana de la enfermedad y tal vez útiles en la fase tardía y crónica con erosiones que empeoran y estrechamiento del espacio articular (las articulaciones carpometacarpianas están más comúnmente involucradas que las articulaciones tarsometatarsianas) .
el diagnóstico de AOSD es a menudo difícil debido a la presencia de varios síntomas inespecíficos y la ausencia de biomarcadores serológicos característicos. Los criterios de Yamaguchi son los más citados y se ha demostrado que son los más sensibles (93%)., Los criterios mayores y menores de los criterios de Yamaguchi se muestran a continuación.
los criterios principales son los siguientes: (I) fiebre de al menos 39°C durante al menos una semana.ii) artralgia o artritis durante al menos 2 semanas.III) erupción no pruriginosa de color salmón en tronco/extremidades.IV) leucocitosis granulocítica (10.000/microlitros o más).
los criterios menores son los siguientes: (I) dolor de garganta.(ii)Linfadenopatía.(iii)Hepatomegalia o esplenomegalia.iv) pruebas anormales de la función hepática.v) pruebas negativas de RF y ANA.El diagnóstico requiere al menos 5 características, de las cuales al menos 2 son criterios diagnósticos importantes., Nuestro paciente tenía los 4 criterios mayores y todos los criterios menores excepto linfadenopatía.
en 2002, Fautrel et al. propuso un nuevo criterio que contenía 2 nuevos marcadores: ferritina sérica y ferritina glicosilada. La sensibilidad y especificidad de los criterios de Fautrel fueron 80,6% y 98,5%, respectivamente . A continuación se muestran los criterios diagnósticos de Fautrel para la AOSD.
los criterios menores son los siguientes: (I) erupción típica de Still.II) leucocitosis (10.000 / mm3).El diagnóstico de AOSD según los criterios de Fautrel requiere 4 o más criterios mayores o 3 criterios mayores y 2 criterios menores., Nuestro paciente tenía los 5 criterios mayores y 2 criterios menores.
la AOSD es principalmente un diagnóstico de exclusión que debe considerarse solo después de excluir varios otros diagnósticos diferenciales . Entre muchos diferenciales, las principales enfermedades que deben excluirse son las siguientes: (1) infecciones: Infecciones virales (rubéola, virus de Epstein-Barr, citomegalovirus, VIH, hepatitis B y C, coxsackie, y Parvovirus), endocarditis infecciosa, enfermedad de Lyme, y tuberculosis.(2) enfermedades granulomatosas: Sarcoidosis, enfermedad de Crohn y hepatitis granulomatosa idiopática.,(3) malignidad: leucemias y linfomas.(4)enfermedades del tejido conectivo: lupus eritematoso sistémico( les), enfermedad mixta del tejido conectivo (MCTD), poliarteritis nodosa (PAN), granulomatosis de Wegener y arteritis de Takayasu.Los hemocultivos y las pruebas serológicas pueden ser útiles para descartar infecciones. Los trastornos malignos se pueden diferenciar de la AOSD por su perfil hematológico, pero a veces se puede necesitar una biopsia de médula ósea o ganglio linfático ., La fiebre mediterránea familiar (FMF) y el síndrome periódico asociado al receptor de TNF (TRAPS) son dos síndromes que entran en la categoría de síndromes de fiebre periódica que se parecen mucho al cuadro clínico de la AOSD . Los pacientes con FMF a menudo presentan episodios agudos y autolimitados de fiebre que duran solo de 1 a 3 días. A diferencia de AOSD, la fiebre en FMF no tiene el patrón cotidiano típico y se acompaña de serositis o sinovitis aguda de la cadera, rodilla o tobillo. La fiebre puede ir acompañada de erisipela como erupción cutánea. La FMF generalmente comienza en la infancia., La distribución familiar de la enfermedad junto con las distintas características clínicas y la respuesta a la colchicina pueden ayudar al médico a obtener el diagnóstico correcto. El análisis genético para el gen MEFV también se utiliza para verificar el diagnóstico en casos sospechosos. Con TRAPS, la fiebre dura más tiempo (≥3 a 4 semanas en promedio) y se asocia con manifestaciones oculares y un parche eritematoso centrífugo característico. Tanto la FMF como las trampas a menudo comienzan durante la infancia y tienen una fuerte distribución familiar.,
el patrón de enfermedad de los pacientes con AOSD se puede dividir en 3 tipos distintos :(1)Patrón monocíclico o autolimitado, que tiene un solo episodio de enfermedad sistémica de duración variable seguido de remisión completa.(2)patrón policíclico o intermitente, donde 2 o más episodios de enfermedad sistémica están separados por un período de remisión sin síntomas que dura un mínimo de 2 meses.(3)patrón articular crónico, que se caracteriza por las manifestaciones articulares graves que causan la destrucción de las articulaciones.,En varios estudios, se asocia un pronóstico precario en pacientes con AOSD con inicio poliarticular, artritis de la articulación proximal, episodio previo en la infancia y requerimiento de esteroides sistémicos por más de 2 años . En contraste, los pacientes con enfermedad sistémica monocíclica o policíclica, sin artritis en el momento de la presentación o con inicio y curso oligoarticular mostraron un mejor estado funcional.
Los corticosteroides siguen siendo el tratamiento de primera línea para la EAO, independientemente de la presentación clínica. Por lo general, prednisolone es preferido entre los esteroides. Los esteroides controlan los síntomas en aproximadamente el 60% de los pacientes con AOSD., La inyección esteroide intraarticular se puede utilizar en el tratamiento del patrón articular crónico de AOSD . Los fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (fames), como el metotrexato (MTX), La azatioprina, La ciclosporina y la ciclofosfamida, a menudo se usan para la terapia de mantenimiento de la enfermedad . La sulfasalazina causa reacciones adversas graves en la EAO (que van desde síntomas gastrointestinales como dolor abdominal, náuseas y vómitos hasta mielosupresión grave) y debe evitarse . MTX se utiliza a menudo debido a su efecto ahorrador de esteroides y su potencial para prevenir el empeoramiento de la artritis ., La ciclosporina se puede utilizar para pacientes con AOSD que presentan síndrome de activación de macrófagos (MAS). Puesto que varias citocinas tales como TNF-alfa, IL-1, E IL-6 están implicadas en la patogénesis de AOSD, los agentes biológicos se pueden utilizar en pacientes refractarios de AOSD . Si bien varios estudios muestran la eficacia de los agentes anti-TNF (infliximab, etanercept y adalimumab) en la EAO refractaria, la inhibición de la IL-1 se considera el pilar del tratamiento para la EAO refractaria , lo que conduce a una mejora significativa tanto en términos clínicos como de laboratorio ., Actualmente se dispone de tres antagonistas de la IL-1, es decir, un antagonista recombinante del receptor de la IL-1 (IL-1ra, anakinra), un anticuerpo monoclonal humano dirigido contra la IL-1β (canakinumab) y una proteína de fusión soluble de la IL-1 trap (rilonacept). Entre los tres antagonistas de la IL-1, anakinra se ha utilizado con más frecuencia. Anakinra es particularmente eficaz en el alivio rápido de los síntomas sistémicos. Su efecto sobre los síntomas articulares es menos frecuente. Se administra por vía subcutánea una vez al día, debido a su corta semivida., En caso de respuesta insuficiente a anakinra, se puede considerar rilonacept y canakinumab porque tienen semividas más largas y pueden administrarse cada semana o cada 8 semanas, respectivamente . El Tocilizumab es otro anticuerpo monoclonal dirigido contra el receptor de IL-6 que ha demostrado inducir la remisión en pacientes con AOSD refractaria al tratamiento estándar en varios estudios de casos. También se usa en el tratamiento de la artritis idiopática juvenil de inicio sistémico (aijs) y generalmente se administra como una infusión intravenosa mensual o una inyección subcutánea cada 1-2 semanas., Tiene un marcado efecto ahorrador de corticosteroides y un buen perfil de tolerancia . El intercambio plasmático y las inmunoglobulinas intravenosas son otras opciones de tratamiento en pacientes con EAO refractarios .
en conclusión, en las últimas cuatro décadas, la AOSD sigue siendo un dilema diagnóstico para los médicos, ya que se presenta con una combinación de síntomas inespecíficos que pueden ser causados por una amplia variedad de enfermedades., Sin embargo, el punto clave a recordar es que, para los pacientes que presentan fiebre prolongada e inexplicable combinada con síntomas musculoesqueléticos y erupción macular, el diagnóstico diferencial debe incluir AOSD. El diagnóstico y el tratamiento oportunos de la enfermedad pueden prevenir complicaciones y conducir a un pronóstico favorable con una mejor calidad de vida.
Conflicto de Intereses
Los autores declaran que no existe conflicto de intereses con respecto a la publicación de este documento.
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