la cicatrización de heridas y la medicina regenerativa están íntimamente relacionadas. Mientras que cualquier herida dérmica en un humano adulto, incluso si se trata, dará lugar a la cicatrización , el «santo grial» de la curación de la herida es la «cicatrización de la herida sin cicatrices»: reparación de la herida a través de la regeneración del tejido funcional nativo. Las cicatrices y los estados patológicos de cicatrización de heridas, como las cicatrices hipertróficas y los queloides, representan una enorme carga clínica y financiera para nuestro sistema de salud., Desafortunadamente, hay pocas terapias realmente efectivas que aceleren la curación al tiempo que reducen la carga de la cicatriz.

en el contexto de la lesión de la piel, la cicatrización de la herida después de la hemostasia ocurre en tres etapas superpuestas: inflamación, proliferación y remodelación . Los fibroblastos son críticos en las tres fases, jugando un papel clave en la deposición de componentes de la matriz extracelular (ECM), la contracción de la herida y la remodelación de la nueva ECM. Desde nuestra revisión anterior, el trabajo reciente continúa mostrando la sorprendente heterogeneidad de los fibroblastos de la piel., El concepto de que los fibroblastos dérmicos representan múltiples subpoblaciones distintas es un avance importante en nuestra comprensión de la fisiopatología de la piel y sirve como una nueva perspectiva desde la cual la innovación de nuevas terapias para heridas puede ser posible. En este documento, discutiremos los avances recientes en la comprensión de la heterogeneidad de los fibroblastos en lo que respecta a la cicatrización de heridas cutáneas y los desarrollos relevantes en terapias clínicas de heridas.,

definir subpoblaciones de fibroblastos

la investigación científica básica reciente en la curación de heridas ha aumentado su enfoque en la comprensión de los linajes, identidades y roles de los fibroblastos en varios tejidos. La caracterización rigurosa de la heterogeneidad de los fibroblastos dérmicos basada en marcadores de superficie celular ha demostrado ser un desafío, ya que la expresión de marcadores de superficie celular es altamente variable y ningún marcador individual identifica este tipo de célula . Sin embargo, en los últimos años, se han dilucidado distintas poblaciones de fibroblastos dérmicos.

en 2013, Driskell et al., demostró que los fibroblastos dérmicos surgen de dos linajes diferentes. El linaje dérmico superior está involucrado con los folículos pilosos, mientras que el inferior sintetiza ECM y se involucra con los adipocitos . En particular, se encontró que el linaje inferior es en gran parte responsable de la reparación dérmica después de las heridas, lo que explica por qué el tejido cicatricial en los seres humanos es particularmente rico en ECM y carece de folículos pilosos .

en 2015, Rinkevich et al. describió el descubrimiento de un linaje de fibroblastos cicatrizantes responsable de depositar la gran mayoría del tejido cicatricial dorsal en ratones ., Estas células se definen por la positividad del linaje para el factor de transcripción homeobox en1. Los autores encontraron que estas mismas células podían ser identificadas de manera confiable a través de la expresión del marcador CD26 y que la ablación de estas células reducía la cicatrización, aunque esto también retrasaba la cicatrización de la herida. Más recientemente, Hu et al. se encontró que PRRX1 demarca el linaje ventral de fibroblastos productores de cicatrices murinas .

nuevos conocimientos sobre las contribuciones de las células madre a la curación de heridas

para comprender completamente la heterogeneidad de los fibroblastos, se deben caracterizar los linajes de estas células. Plikus et al., demostró que durante la cicatrización de la herida, los adipoictes pueden ser generados a partir de miofibroblastos (fibroblastos activados involucrados en la contracción de la herida), sugiriendo plasticidad de linaje significativa en lo que previamente se entendía como fibroblastos diferenciados terminales . Ge et al. también demostró una infidelidad significativa del linaje entre las células involucradas en la curación de heridas (incluidas las células epidérmicas y del folículo piloso). Mostraron que esta infidelidad de linaje es inducida por factores de transcripción relacionados con la respuesta al estrés y es transitoria en la curación pero persistente en el entorno del cáncer ., En este sentido, las células cancerosas pueden cooptar los mecanismos regenerativos vistos en la curación.

tales ejemplos de plasticidad de linaje están desmantelando el concepto de poblaciones distintas de células madre que suministran cada tipo de célula en una herida. Por ejemplo, es posible que en condiciones de homeostasis, los linajes de fibroblastos epidérmicos y del folículo piloso sean distintos, pero en condiciones de estrés esta distinción es borrosa . Estos hallazgos podrían explicar por qué la respuesta a la lesión tisular puede ser muy variable en diferentes individuos y estados patológicos.,

la heterogeneidad de los fibroblastos a través de los estados patológicos de cicatrización de heridas

la cicatrización humana puede verse como un espectro, con una formación típica de cicatrices que representa el fenotipo «normal»; heridas crónicas en un extremo y cicatrices hiperproliferativas e incluso queloides en el otro. Estudios previos han comenzado a investigar los mecanismos por los cuales la disfunción de los fibroblastos podría contribuir a los estados patológicos de cicatrización de heridas.,

múltiples estudios han demostrado que los fibroblastos de heridas crónicas no curativas muestran fenotipos anormales, incluyendo disminución de la proliferación, senescencia temprana y patrones alterados de liberación de citoquinas , así como actividad anormal de MMP y TIMP . Por el contrario, se sabe que los fibroblastos queloides exhiben una mayor proliferación y una disminución de la apoptosis , y se ha sugerido que los fibroblastos queloides inducen un fenotipo anormal en los fibroblastos quiescentes circundantes a través de la señalización paracrina , lo que explica la observación de que los queloides superan los límites iniciales de la herida., Observaciones tempranas, como la realizada por Wang et al. que los fibroblastos de cicatriz hipertrófica se asemejan más a los fibroblastos de capas dérmicas más profundas, han aludido a la importancia potencial de diferentes subgrupos de fibroblastos en estados de curación patológica. Sin embargo, esta compleja biología y sus implicaciones clínicas aún no han sido completamente dilucidadas. Esperamos que los esfuerzos de investigación continúen explorando estas patologías a través del cristalino de la heterogeneidad de los fibroblastos en la piel, para arrojar nueva luz sobre los mecanismos detrás de la enfermedad cicatricial.,

terapia enfocada en fibroblastos

desde nuestra revisión anterior, se han producido muchas innovaciones terapéuticas en la modulación de cicatrices. Limitaremos nuestra discusión a las más relevantes para los fibroblastos, incluidas las terapias que involucran la entrega de fibroblastos viables al sitio de la herida y la manipulación del comportamiento de los fibroblastos.

terapias con factores de crecimiento

se sabe que varios factores de crecimiento, incluidos el PDGF, el FGF y el TGF-β, estimulan la división, la actividad y / o la diferenciación de los fibroblastos., Pero hasta la fecha, solo un factor de crecimiento, una formulación humana recombinante de PDGF (REGRANEX Gel, Smith & Nephew, Londres, Reino Unido), ha sido aprobado para heridas crónicas. Otros factores de crecimiento, como el FGF y el TGF-β, no han demostrado de manera sólida una mejora en la cicatrización de heridas en pacientes humanos . El fracaso general de las terapias con factores de crecimiento probablemente se deba a múltiples limitaciones, incluida una semivida corta después del parto., Si bien se han hecho intentos de integrar biomateriales para la liberación controlada del factor de crecimiento , los grandes avances aún no se han abierto camino en la práctica clínica.

terapias basadas en células

los tratamientos eficaces para heridas requieren un agente que refleje el complejo entorno in vivo de los tipos celulares y los factores de crecimiento. Un enfoque ha sido administrar células alogénicas viables, incluidos los fibroblastos, al sitio de la herida. Estas células no persisten indefinidamente, sino que sirven como fuente de factores de crecimiento y citocinas para apoyar la función de las propias células del paciente.,

Las terapias basadas en células se utilizan con mayor frecuencia para las heridas crónicas, tal vez porque, como se mencionó anteriormente, las propias células de estos pacientes pueden ser incompetentes para la curación de heridas. Las terapias basadas en células aprobadas para su uso en heridas incorporan un rango variable de células, desde fibroblastos solo hasta fibroblastos más queratinocitos, o incluso piel completamente criopreservada . Un desarrollo más reciente en terapias de heridas basadas en células, Grafix (Osiris Therapeutics, MD, EE .UU.), consiste en tejido placentario criopreservado que incluye ECM placentaria y fibroblastos.,

si bien todos estos productos se utilizan clínicamente para una gran variedad de tipos de heridas, su mecanismo de acción completo sigue siendo desconocido y, en muchos casos, su eficacia no se ha establecido de manera sólida in vivo . El aumento de la caracterización de las diferentes poblaciones de células de la piel puede permitir el desarrollo de tratamientos basados en células cada vez más eficaces.,

nuevas direcciones: regeneración dirigida & mecanotransducción de fibroblastos

en los últimos años, la creciente comprensión mecanicista de la función de los fibroblastos ha llevado a descubrimientos terapéuticamente prometedores. Se sabe que la señalización de Wnt es crítica para la diferenciación de la piel y los fibroblastos dérmicos que responden a Wnt desempeñan un papel clave . Como tal, Wnt-3a y FGF-9 (que desencadena y amplifica la expresión y activación de Wnt en fibroblastos dérmicos) se están desarrollando como terapias con el potencial de lograr una curación sin cicatrices con características de regeneración .,

también Se ha establecido que las fuerzas mecánicas juegan un papel en el desarrollo de cicatrices patológicas . La mecanotransducción en fibroblastos de la herida ocurre vía los complejos focales de la adhesión, que ligan el ECM al citoesqueleto intracelular . En 2011, Wong et al. se ha demostrado que la activación de FAK se produce después de una lesión cutánea y que la inhibición de FAK específica de fibroblastos disminuye la cicatrización en ratones ., Estos resultados sugieren que la mecanotransducción de fibroblastos puede ser un objetivo rico para nuevas terapias anti-perforación de heridas, y elucidar las vías moleculares que unen la mecanotransducción y la fibrosis es un área activa de la investigación actual. La figura 1 ilustra las etapas de cicatrización de heridas y las terapias relacionadas con fibroblastos.

Figura 1. Patofisiología y nuevas terapias para la curación de heridas.,

una visión general de la fisiopatología de la curación de heridas cutáneas con un resumen de las terapias de curación de heridas recientes de interés (discutidas en profundidad en el texto). (A–C) una revisión de la fisiopatología de la cicatrización de heridas cutáneas. (A) durante las primeras etapas de cicatrización de heridas, las plaquetas son reclutadas a la herida abierta y depositan fibrina (que sirve como una matriz extracelular preliminar) para detener el sangrado. B) durante las siguientes etapas de cicatrización de heridas, las células inmunitarias, incluidos los neutrófilos, seguidos de los macrófagos, son reclutadas en la herida y limpian el tejido muerto y los desechos en preparación para la cicatrización., Nuevos vasos sanguíneos brotan alrededor del sitio. Los fibroblastos se reclutan en el sitio en previsión de la formación de cicatrices. Los queratinocitos comienzan a migrar para cubrir la superficie de la herida cutánea. C) Por último, durante las fases de remodelación de la cicatrización de heridas, los queratinocitos han cubierto el lugar. Debajo de los fibroblastos se deposita una nueva matriz extracelular que reemplaza el tapón de fibrina, que luego se remodela para formar la cicatriz final. Se podan nuevos vasos sanguíneos y los nervios comienzan a regenerarse en el sitio.

(D-F) nuevas terapias para la curación de heridas., (D) factores de crecimiento tales como PDGFs se pueden proporcionar directamente a la herida para estimular la proliferación de fibroblastos y acelerar el cierre de la herida. (E) los sustitutos de la piel basados en células (por ejemplo, Grafix®, Osiris Therapeutics, MD, EE.UU.) Se pueden aplicar directamente en el sitio de la herida para protegerlo y proporcionar directamente factores, incluidas las células involucradas en la curación de la herida. F) la mecanotransducción de fibroblastos desempeña un papel en la estimulación de la producción de cicatrices., Los tratamientos que se dirigen a la mecanotransducción de fibroblastos, como la modulación de la vía FAK, se están explorando en el entorno de la herida para disminuir la fibrosis cicatricial y mejorar potencialmente la cosmesis. Clave para los tipos de celda utilizados en las ilustraciones proporcionadas en el cuadro en la parte inferior.

conclusión&perspectiva de futuro

comprender la heterogeneidad de los fibroblastos dérmicos es un objetivo elevado pero importante., Se han realizado grandes avances en los últimos años para ampliar nuestro conocimiento de las diferentes poblaciones, vías de señalización y nichos celulares de los diversos fibroblastos en piel de ratón y humana. Se necesita más trabajo para dilucidar completamente las contribuciones de los diferentes linajes de fibroblastos dérmicos a la curación de heridas, caracterizar los marcadores más específicos para cada población celular y traducir estas poblaciones de ratones a humanos., El aumento de la comprensión de la heterogeneidad de los fibroblastos dérmicos puede producir ideas mecanicistas sobre las terapias existentes e inspiración para nuevas terapias dirigidas a poblaciones celulares específicas en la cicatrización y cicatrización de heridas. Anticipamos que en un futuro cercano, el campo de la terapia de curación de heridas se expandirá para reflejar nuestra creciente comprensión de la diversidad de células involucradas en esta Biología.,

Financial & divulgación de intereses en competencia

MT Longaker es cofundador de Neodyne Biosciences, Inc., tiene una posición de capital y es miembro de la Junta Directiva de Neodyne Biosciences, Inc., una empresa emergente que desarrolló un dispositivo para reducir la tensión mecánica en las heridas para minimizar las cicatrices postoperatorias. Los autores no tienen ninguna otra afiliación relevante o participación financiera con ninguna organización o entidad con un interés financiero o conflicto financiero con el tema o los materiales discutidos en el manuscrito, aparte de los divulgados., Esto incluye empleo, consultorías, honorarios, propiedad de acciones u opciones, testimonio de expertos, subvenciones o patentes recibidas o pendientes, o regalías.

no se utilizó ayuda de escritura en la producción de este manuscrito.

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