[117] gabapentine et prégabaline: des doses élevées sont-elles justifiées?

L’analgésie semblait autrefois un aspect relativement simple de la médecine. Les recommandations contenues dans les manuels et les directives étaient définitives, bien que fortement contradictoires. Même les directives récentes encouragent la titration de la dose, basée sur une idée implicite, si elle n’est pas étayée, selon laquelle Plus est susceptible d’être mieux.1

des expériences récentes et des revues systématiques montrent que les médicaments surpassent rarement significativement le placebo dans la douleur chronique., Même les anciennes normes comme l’acétaminophène et l’amitriptyline ne résistent pas bien à un examen attentif des essais randomisés contrôlés par placebo.2,3 des preuves récentes confirment que la gabapentine et la prégabaline ne sont pas utiles pour les maux de dos ou la sciatique.4,5

« pousser la dose” peut être coûteux et dangereux. Il pourrait être justifié si elle conduit à de meilleurs résultats, mais devrait être découragé si elle augmente les méfaits. La gabapentine et la prégabaline sont des médicaments d’abus potentiel., La prégabaline est un médicament contrôlé aux États-Unis, la gabapentine est contrôlée dans certains États et les deux deviendront des médicaments contrôlés en Grande-Bretagne en avril 2019. Santé Canada et le gouvernement du Royaume-Uni ont tous deux averti que la gabapentine peut causer une dépression respiratoire sévère, même sans opioïdes concomitants.6,7,8

presque toutes les prescriptions de gabapentine et de prégabaline en Colombie-Britannique concernent la douleur chronique. En 2009, Therapeutics Letter 75 a conclu qu’un nombre à peu près égal de personnes sont lésées ou bénéficient de la gabapentine pour la douleur neuropathique classique, par exemple, névralgie post-herpétique ou neuropathie diabétique douloureuse. Dans les 2 jours suivant la prise de gabapentine 100-900 mg / jour, les patients peuvent tester le bénéfice net. Au mieux, 1 sur 6 sera impressionné. Des doses plus élevées ou un traitement plus long sont rarement justifiés.9 de même, en 2015, Therapeutics Letter 96 a conclu que moins de 1 personne sur 10 traitée par la prégabaline, la venlafaxine ou la duloxétine présentait une diminution significative de la douleur. Des doses plus élevées augmentent les méfaits sans meilleure analgésie.10 de telles conclusions ne sont plus radicales.,11

en 2016, plus de 111 000 Britanno-Colombiens se sont vu prescrire de la gabapentine, dont 29% à des doses >1 200 mg/jour et 19% à >1 800 mg/jour. Près de 29 000 personnes ont reçu de la prégabaline, dont 5% à >600 mg/jour.12 La présente lettre porte sur les analyses dose-réponse des essais randomisés contrôlés contre placebo (ECR) de la gabapentine et de la prégabaline dans la douleur neuropathique.

Nous avons évalué des méta-analyses d’ECR incluses dans trois revues Cochrane comparant des doses fixes ou flexibles avec un placebo pour la douleur neuropathique chronique.,13,14,15 tous ont utilisé une échelle d’évaluation Numérique (NRS) de 0-10 (ou l’équivalent) pour évaluer la douleur. Seules 1 des 8 études sur la gabapentine et 1 des 14 études sur la prégabaline ont montré une amélioration moyenne de 2 points par rapport au placebo pour le RN à 11 points.16,17 pour les patients individuels, une différence de 2 points dans l’évaluation NRS pourrait représenter une différence cliniquement importante minimale.18

des doses plus élevées augmentent les effets nocifs

la gabapentine et la prégabaline augmentent les effets indésirables par rapport au placebo. Cela dépend systématiquement de la dose.,14,17,19 les effets indésirables les plus courants de la gabapentine sont les vertiges, la somnolence, la confusion, l’ataxie, l’étourdissement, la léthargie et l’œdème. La prégabaline augmente la somnolence, les étourdissements, l’ataxie, la prise de poids, l’œdème périphérique, la vision floue, la diplopie et les maux de tête.

des doses plus élevées n’augmentent pas le soulagement significatif de la douleur

gabapentine: nous avons évalué huit ECR publiés comparant la gabapentine avec le placebo sur 4 à 8 semaines. Cinq essais ont utilisé un titrage forcé et trois un titrage flexible. Les patients à titration forcée ont été poussés à des doses quotidiennes de 1800 mg ou 2400 mg., Dans la seule étude publiée qui a directement comparé 1800 mg/jour contre 2400 mg/jour, la dose plus élevée n’a pas permis de réduire cliniquement la douleur. Une grande étude non publiée dans la neuropathie diabétique douloureuse n’a trouvé aucune différence avec le placebo dans les scores moyens de douleur à des doses de 900, 1200 ou 1800 mg / jour. Aucune relation dose-réponse a été trouvée.20

dans les essais de titration flexible, les doses de gabapentine variaient de 400 à 3600 mg/jour. Dans un essai de titration flexible, les patients du bras gabapentin ont pris une dose médiane de 2400 mg/jour, mais les doses de gabapentine supérieures à 1200 mg/jour n’ont pas amélioré l’analgésie.,21

prégabaline: nous avons évalué quatorze ECR comparant la prégabaline et le placebo sur une période de 4 à 16 Semaines. Neuf études de titration forcée ont utilisé des doses quotidiennes de 150 mg, 300 mg, 450 mg ou 600 mg. Les doses quotidiennes supérieures à 300 mg n’ont pas diminué le score moyen de douleur plus que les doses inférieures.

sur cinq essais de titrage flexible, quatre ont utilisé des doses quotidiennes de prégabaline comprises entre 150 et 600 mg; un cinquième ECR a utilisé 300 à 450 mg/jour.22-26 les doses moyennes finales quotidiennes de prégabaline étaient de 400-500 mg. Un essai n’a rapporté aucune amélioration du soulagement de la douleur aux doses > 300 mg., Les quatre autres essais n’ont pas fourni de données permettant de comparer les doses.

Limites

Les essais randomisés ont généralement inclus des patients « idéaux” sans conditions cliniques susceptibles d’augmenter les effets indésirables ou de réduire l’efficacité, comme une altération de la fonction rénale, de l’équilibre ou de la fragilité. Les deux médicaments sont excrétés dans l’urine. Pour la prégabaline, l’arrêt du traitement en raison d’effets indésirables était plus fréquent chez les personnes ayant un taux de filtration glomérulaire réduit et on peut s’attendre à la même chose avec la gabapentine. Les personnes qui avaient déjà essayé ces médicaments sans soulagement ont été exclues., Ces biais et d’autres biais importants signifient que les résultats de L’ECR représentent le meilleur cas pour les avantages et les inconvénients, exagérant ce à quoi on peut s’attendre dans le monde réel.

considérations cliniques

La courte demi-vie d’élimination de la gabapentine et de la prégabaline signifie que les personnes ayant une fonction rénale normale atteignent l’état d’équilibre dans les 1 à 2 jours à n’importe quelle dose. Les deux médicaments peuvent être titrés à des intervalles de quelques jours à une semaine, en fonction de la réponse à la douleur et de la tolérabilité., Pour les patients souhaitant essayer la gabapentine, 300-900 mg/jour est un point de départ raisonnable, mais une toxicité significative a été rapportée avec des doses aussi faibles que 100 mg / jour. Lorsqu’il n’y a pas de diminution cliniquement significative de la douleur, « pousser la dose” n’est pas rationnel. Des doses de prégabaline aussi faibles que 50-100 mg/jour provoquent également des effets indésirables intolérables pour certains. Si un soulagement utile n’est pas obtenu à des doses modestes, des doses plus élevées sont également déraisonnables. Généralement, il est peu logique clinique de dépasser 1800 mg/jour de gabapentine ou 300 mg/jour de prégabaline.,

Si un patient s’améliore, utilisez la dose efficace la plus faible. Rappelez-vous que de nombreuses conditions douloureuses s’améliorent spontanément avec le temps. Réévaluer le traitement régulièrement, étant donné le manque de données à long terme pour soutenir le traitement en cours. De nouveaux problèmes de santé peuvent rendre les patients plus vulnérables aux troubles de l’équilibre ou aux changements d’état mental.

Déprescription

Une réduction de quelques jours ou semaines peut éviter des symptômes de sevrage potentiellement importants tels que diaphorèse, anxiété, palpitations, confusion.27,28 effets nocifs dangereux (p. ex., les chutes, les troubles cognitifs graves, la sédation ou l’œdème) nécessitent une déprescription brutale.

Conclusions

• de nombreux Britanno-Colombiens reçoivent des doses très élevées, contrairement aux meilleures preuves.
• la plupart des patients ne bénéficieront pas de la gabapentine ou de la prégabaline pour la douleur.
• ne vous attendez pas à un meilleur soulagement de la douleur à des doses élevées.
• à n’importe quelle dose, évaluer les avantages ou les inconvénients dans les 1 à 2 semaines; réévaluer souvent pour réduire la dose ou déprescrire.
• Les effets indésirables augmentent à des doses plus élevées., Attendez-vous à plus de dommages dans la fragilité, l’altération de la fonction rénale ou chez les patients utilisant d’autres médicaments sédatifs ou de l’alcool.