CCR5 (Français)

CCR5-Δ32 (ou CCR5-D32 ou CCR5 delta 32) est un allèle de CCR5.

CCR5 Δ32 est une délétion à 32 paires de bases qui introduit un codon d’arrêt prématuré dans le locus du récepteur CCR5, ce qui entraîne un récepteur non fonctionnel. CCR5 est requis pour l’entrée du virus M-tropic HIV-1. Les individus homozygotes (notés Δ32 / Δ32) pour CCR5 Δ32 n’expriment pas de récepteurs CCR5 fonctionnels sur leurs surfaces cellulaires et sont résistants à L’infection par le VIH-1, malgré de multiples expositions à haut risque., Les individus hétérozygotes (+/Δ32) pour l’allèle mutant ont une réduction supérieure à 50% des récepteurs CCR5 fonctionnels sur leurs surfaces cellulaires en raison de la dimérisation entre les récepteurs mutants et de type sauvage qui interfère avec le transport de CCR5 à la surface cellulaire. Les porteurs hétérozygotes sont résistants à L’infection par le VIH-1 par rapport aux types sauvages et lorsqu’ils sont infectés, les hétérozygotes présentent une charge virale réduite et une progression 2-3 ans plus lente vers le SIDA par rapport aux types sauvages. L’hétérozygotie de cet allèle mutant s’est également avérée améliorer la réponse virologique au traitement antirétroviral., CCR5 Δ32 a une fréquence d’allèle (hétérozygote) de 10% en Europe et une fréquence d’homozygote de 1%.

des recherches récentes indiquent que CCR5 Δ32 améliore la cognition et la mémoire. En 2016, les chercheurs ont montré que le retrait du gène CCR5 des souris améliorait considérablement leur mémoire. CCR5 est un suppresseur puissant pour la plasticité neuronale, l’apprentissage et la mémoire; la sur-activation de CCR5 par les protéines virales peut contribuer aux déficits cognitifs associés au VIH.,

histoire évolutive et Âge de l’allélémedit

L’allèle CCR5 Δ32 est remarquable pour son origine récente, sa fréquence étonnamment élevée et sa distribution géographique distincte, qui suggèrent ensemble que (A) il est issu d’une seule mutation et (b) il a été historiquement soumis à une sélection positive.

Deux études ont utilisé l’analyse de liaison pour estimer l’âge de la délétion CCR5 Δ32, en supposant que la quantité de recombinaison et de mutation observée sur les régions génomiques entourant la délétion CCR5 Δ32 serait proportionnelle à l’âge de la délétion., En utilisant un échantillon de 4000 individus de 38 populations ethniques, Stephens et al. estimé que la suppression CCR5-Δ32 s’est produite il y a 700 ans (275-1875, intervalle de confiance à 95%). Un autre groupe, Libert et coll. (1998), ont utilisé des mutations microsatellites pour estimer l’âge de la mutation CCR5 Δ32 à 2100 ans (700-4800, intervalle de confiance à 95%). Sur la base des événements de recombinaison observés, ils ont estimé l’âge de la mutation à 2250 ans (900-4700, intervalle de confiance à 95%)., Une troisième hypothèse repose sur le gradient nord-sud de la fréquence des allèles en Europe, qui montre que la fréquence des allèles la plus élevée a eu lieu dans les pays nordiques et la fréquence des allèles la plus faible en Europe du Sud. Parce que les Vikings ont historiquement occupé ces pays, il est possible que l « allèle se soit répandu dans toute l » Europe en raison de la dispersion Viking au 8ème au 10ème siècle. Les Vikings ont ensuite été remplacés par les Varègues en Russie, ce qui a peut-être contribué à la fréquence des allèles observée d’est en ouest.,

le VIH-1 a été initialement transmis des chimpanzés (Pan troglodytes) aux humains au début des années 1900 dans le Sud-Est du Cameroun, en Afrique, par l’exposition au sang et aux fluides corporels infectés lors de la boucherie de viande de brousse. Cependant, le VIH – 1 était effectivement absent de L’Europe jusqu’aux années 1980. par conséquent, étant donné l’âge moyen d’environ 1000 ans pour L’allèle CCR5-Δ32, il peut être établi que le VIH-1 n’a pas exercé de pression de sélection sur la population humaine assez longtemps pour atteindre les fréquences actuelles., Par conséquent, d’autres agents pathogènes ont été suggérés comme agents de sélection positive pour CCR5 Δ32, y compris la peste bubonique (Yersinia pestis) et la variole (Variola major).D’autres données suggèrent que la fréquence des allèles a subi une pression de sélection négative en raison des agents pathogènes qui se sont répandus pendant l’expansion romaine. L’idée que la sélection négative a joué un rôle dans la basse fréquence de l’allèle est également soutenue par des expériences utilisant des souris knockout et la grippe A, qui ont démontré que la présence du récepteur CCR5 est importante pour une réponse efficace à un agent pathogène.,

preuve d’une seule mutationEdit

Plusieurs lignes de preuve suggèrent que L’allèle CCR5 Δ32 n’a évolué qu’une seule fois. Tout d’abord, CCR5 Δ32 a une fréquence relativement élevée dans plusieurs populations européennes différentes, mais est relativement absent dans les populations asiatiques, moyen-orientales et amérindiennes, suggérant qu’une seule mutation s’est produite après la divergence des Européens de leur ancêtre Africain. Deuxièmement, l’analyse de liaison génétique indique que la mutation se produit sur un fond génétique homogène, ce qui implique que l’héritage de la mutation est survenu à partir d’un ancêtre commun., Ceci a été démontré en montrant que L’allèle CCR5 Δ32 est en fort déséquilibre de liaison avec des microsatellites hautement polymorphes. Plus de 95% des chromosomes CCR5 Δ32 portaient également L’allèle IRI3.1-0, tandis que 88% portaient l’allèle IRI3.2. En revanche, les marqueurs microsatellites IRI3.1-0 et IRI3.2-0 ont été trouvés dans seulement 2 ou 1,5% des chromosomes porteurs d’un allèle CCR5 de type sauvage. Cette preuve de déséquilibre de liaison soutient l’hypothèse selon laquelle la plupart, sinon la totalité, des allèles CCR5 Δ32 sont nés d’un seul événement mutationnel., Enfin, L’allèle CCR5 Δ32 a une distribution géographique unique indiquant une seule origine nordique suivie d’une migration. Une étude mesurant les fréquences des allèles dans 18 populations européennes a trouvé un gradient Nord-Sud, avec les fréquences les plus élevées dans les populations finlandaises et Mordviniennes (16%), et les plus faibles en Sardaigne (4%).

sélection Positivedit

En l’absence de sélection, une seule mutation prendrait environ 127 500 ans pour atteindre une fréquence de population de 10%., Les estimations basées sur les taux de recombinaison génétique et de mutation placent l’âge de l’allèle entre 1000 et 2000 ans. Cet écart est une signature de sélection positive.

on estime que le VIH-1 est entré dans la population humaine en Afrique au début des années 1900; cependant les infections symptomatiques n’ont été signalées que dans les années 1980. l’épidémie de VIH-1 est donc beaucoup trop jeune pour être la source de sélection positive qui a fait passer la fréquence de CCR5 Δ32 de zéro à 10% en 2000 ans. Stephens et coll., (1998), suggèrent que la peste bubonique (Yersinia pestis) avait exercé une pression sélective positive sur CCR5 Δ32. Cette hypothèse était basée sur le calendrier et la gravité de la pandémie de peste noire, qui a tué 30% de la population européenne de tous âges entre 1346 et 1352. Après la Peste Noire, il y a eu des épidémies moins graves et intermittentes. Les villes individuelles ont connu une mortalité élevée, mais la mortalité globale en Europe n’était que de quelques pour cent. En 1655-1656, une deuxième pandémie appelée « Grande Peste » tua 15 à 20% de la population européenne. Fait important, les épidémies de peste étaient intermittentes., La peste bubonique est une maladie zoonotique, infectant principalement les rongeurs, propagée par les puces et n’infectant qu’occasionnellement les humains. L’infection interhumaine de la peste bubonique ne se produit pas, bien qu’elle puisse survenir dans la peste pneumonique, qui infecte les poumons. Ce n’est que lorsque la densité de rongeurs est faible que les puces infectées sont obligées de se nourrir d’hôtes alternatifs tels que les humains, et dans ces circonstances, une épidémie humaine peut survenir., Sur la base de modèles génétiques de population, Galvani et Slatkin (2003) soutiennent que la nature intermittente des épidémies de peste n’a pas généré une force sélective suffisamment forte pour amener la fréquence des allèles de CCR5 Δ32 à 10% en Europe.

pour tester cette hypothèse, Galvani et Slatkin (2003) ont modélisé les pressions de sélection historiques produites par la peste et la variole. La peste a été modélisée selon les récits historiques, tandis que la mortalité variolique spécifique à l’âge a été glanée à partir de la répartition par âge des sépultures de variole à York (Angleterre) entre 1770 et 1812., La variole infecte préférentiellement les jeunes membres pré-reproducteurs de la population, car ce sont les seules personnes qui ne sont pas immunisées ou qui sont mortes d’une infection passée. Parce que la variole tue préférentiellement les membres pré-reproducteurs d’une population, elle génère une pression sélective plus forte que la peste. Contrairement à la peste, la variole n’a pas de réservoir animal et ne se transmet que d’humain à Humain. Les auteurs ont calculé que si la peste sélectionnait pour CCR5 Δ32, la fréquence de l’allèle serait toujours inférieure à 1%, tandis que la variole a exercé une force sélective suffisante pour atteindre 10%.,

l’hypothèse selon laquelle la variole a exercé une sélection positive pour CCR5 Δ32 est également biologiquement plausible, car les poxvirus, comme le VIH, pénètrent dans les globules blancs en utilisant les récepteurs de la chimiokine. En revanche, Yersinia pestis est une bactérie avec une biologie très différente.

bien que les Européens soient le seul groupe à avoir des sous-populations avec une fréquence élevée de CCR5 Δ32, ils ne sont pas la seule population à avoir été sélectionnée par la variole, qui avait une distribution mondiale avant d’être déclarée éradiquée en 1980., Les premières descriptions indubitables de la variole apparaissent au 5ème siècle après J.-C. En Chine, au 7ème siècle après J.-C. En Inde et en Méditerranée, et au 10ème siècle après J.-C. En Asie du sud-ouest. En revanche, la mutation CCR5 Δ32 ne se trouve que chez les populations européennes, asiatiques de l’Ouest et nord-africaines. La fréquence anormalement élevée de CCR5 Δ32 dans ces populations semble nécessiter à la fois une origine unique en Europe du Nord et une sélection ultérieure par la variole.

coûts Potentielsmodifier

CCR5 Δ32 peut être bénéfique pour l’hôte dans certaines infections (par exemple,, VIH-1, peut-être la variole), mais préjudiciable dans d’autres (par exemple, l’encéphalite à tiques, le virus du Nil occidental). Si CCR5 fonction est utile ou nuisible dans le contexte d’une infection dépend d’une interaction complexe entre le système immunitaire et l’agent pathogène.

en général, la recherche suggère que la mutation CCR5 Δ32 peut jouer un rôle délétère dans les processus inflammatoires post-infection, qui peuvent blesser les tissus et créer une pathologie supplémentaire. La meilleure preuve de cette pléiotropie antagoniste proposée se trouve dans les infections à flavivirus., En général, de nombreuses infections virales sont asymptomatiques ou ne produisent que des symptômes bénins dans la grande majorité de la population. Cependant, certains individus malchanceux connaissent une évolution clinique particulièrement destructrice, qui est par ailleurs inexpliquée mais semble être génétiquement médiée. Les Patients homozygotes pour CCR5 Δ32 ont été trouvés à un risque plus élevé pour une forme neuroinvasive d’encéphalite à tiques (un flavivirus)., De plus, le CCR5 fonctionnel peut être nécessaire pour prévenir la maladie symptomatique après une infection par le virus du Nil occidental, un autre flavivirus; le CCR5 Δ32 était associé au développement précoce des symptômes et à des manifestations cliniques plus prononcées après une infection par le virus du Nil occidental.

cette découverte chez l’homme a confirmé une expérience précédemment observée dans un modèle animal D’homozygotie CCR5 Δ32., Après l’infection par le Virus du Nil occidental, les souris CCR5 Δ32 avaient nettement augmenté les titres viraux dans le système nerveux central et avaient augmenté la mortalité par rapport à celle des souris de type sauvage, suggérant ainsi que L’expression de CCR5 était nécessaire pour monter une défense forte de l’hôte contre le virus du Nil occidental.

applications Médicalesmodifier

Une approche génétique impliquant des intracorps qui bloquent L’expression du CCR5 a été proposée comme traitement pour les personnes infectées par le VIH-1., Lorsque les lymphocytes T modifiés pour qu’ils n’expriment plus CCR5 ont été mélangés avec des lymphocytes T non modifiés exprimant CCR5, puis contestés par l’infection par le VIH-1, les lymphocytes T modifiés qui n’expriment pas CCR5 finissent par prendre le contrôle de la culture, car le VIH-1 tue les lymphocytes T non modifiés. Cette même méthode pourrait être utilisée in vivo pour établir un pool de cellules résistantes aux virus chez les individus infectés.

Cette hypothèse a été testée chez un patient atteint du SIDA qui avait également développé une leucémie myéloïde et qui a été traité par chimiothérapie pour supprimer le cancer., Une greffe de moelle osseuse contenant des cellules souches provenant d’un donneur apparié a ensuite été utilisée pour restaurer le système immunitaire. Cependant, la greffe a été réalisée à partir d’un donneur avec 2 copies du gène de mutation CCR5-Δ32. Après 600 jours, le patient était en bonne santé et présentait des taux indétectables de VIH dans le sang et dans les tissus cérébraux et rectaux examinés. Avant la greffe, de faibles niveaux de VIH X4, qui n’utilise pas le récepteur CCR5, ont également été détectés. Après la greffe, cependant, ce type de VIH n’a pas été détecté non plus., Cependant, ce résultat est cohérent avec l’observation selon laquelle les cellules exprimant la protéine variante CCR5-Δ32 manquent à la fois des récepteurs CCR5 et CXCR4 sur leurs surfaces, conférant ainsi une résistance à un large éventail de variantes du VIH, y compris HIVX4. Après plus de six ans, le patient a maintenu la résistance au VIH et a été déclaré guéri de l’infection par le VIH.,

Le recrutement de patients séropositifs dans un essai clinique a commencé en 2009 dans lequel les cellules des patients ont été génétiquement modifiées avec une nucléase à doigt de zinc pour porter le trait CCR5-Δ32, puis réintroduites dans le corps en tant que traitement potentiel du VIH. Les résultats déclarés en 2014 étaient prometteurs.

Inspiré par la première personne jamais guérie du VIH, Le patient de Berlin, StemCyte a commencé à collaborer avec des banques de sang de cordon dans le monde entier pour dépister systématiquement les échantillons de sang de cordon ombilical pour la mutation CCR5 à partir de 2011.,

en novembre 2018, Jiankui He a annoncé qu’il avait édité deux embryons humains, pour tenter de désactiver le gène du CCR5, qui code un récepteur utilisé par le VIH pour pénétrer dans les cellules. Il a déclaré que des jumelles, Lulu et Nana, étaient nées quelques semaines plus tôt, et que les filles portaient toujours des copies fonctionnelles du CCR5 avec le CCR5 handicapé (mosaïcisme), donc étant toujours vulnérables au VIH. Le travail a été largement condamné comme contraire à l’éthique, dangereux et prématuré.