Introduction
l’inhibition de la synthèse des prostaglandines par l’aspirine et d’autres anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) a été décrite pour la première fois il y a plus de 20 ans.1 les AINS sont maintenant l’un des médicaments les plus couramment utilisés dans le monde, avec des ventes annuelles de L’ordre de 13 milliards de dollars américains. Ces médicaments sont fréquemment utilisés pour la prise en charge des maladies musculo-squelettiques et pour d’autres causes de douleur aiguë et chronique., Malgré leur efficacité évidente dans la prise en charge de l’inflammation, les AINS sont une cause importante d’événements indésirables, en particulier d’ulcérations gastro-intestinales2 et d’altération de la fonction rénale.

l’enzyme responsable de la synthèse des prostaglandines est la cyclo-oxygénase (COX). Suite à l’observation que la dexaméthasone inhibe l’augmentation de L’activité de COX induite dans les macrophages, mais n’a aucun effet sur la production basale de prostaglandines, il a été proposé qu’il y ait deux enzymes, la COX-1 et la COX-2.,3 L’enzyme COX-1 semble avoir principalement un rôle de « ménage », en conservant une fonction physiologique normale dans l’intestin et les reins et en étant impliquée dans l’activation plaquettaire. L’enzyme COX-2 est induite lors de l’inflammation et de la réparation tissulaire et a également des rôles physiologiques importants à jouer dans la reproduction et dans la fonction rénale (Fig. 1). La fonction moléculaire et les structures protéiques des isoformes de COX ont été rapidement identifiées. Cela a conduit au développement d’un certain nombre d’inhibiteurs sélectifs de la COX-2., Ces médicaments devraient fournir la même efficacité que les AINS non sélectifs avec moins d’effets indésirables gastro-intestinaux.

Il existe un énorme marché potentiel pour ces médicaments. Au cours des premiers mois qui ont suivi son lancement aux États-Unis, les ventes d’un inhibiteur de la COX-2 ont dépassé celles du sildénafil.

Fig. 1

enzymes Cyclo-oxygénase.

la COX-1 est impliquée dans les fonctions physiologiques normales, y compris la production de prostaglandines protectrices dans l’estomac. La COX-2 est induite par l’inflammation.

Les deux enzymes sont inhibées par les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)., Les inhibiteurs de la COX – 2 ont peu d’effet sur L’activité de la COX-1 et n’inhibent donc pas la synthèse des prostaglandines.

Fig. 2

sélectivité des inhibiteurs de la COX-2 et des médicaments anti-inflammatoires non stéroïdaux5 sous forme de concentration log inhibitrice (IC80). La ligne ‘ 0 ‘ indique l’équipotence.

Log

l’Évaluation de la COX-2 sélectivité
Il existe une grande variété de tests pour évaluer la COX-1 et COX-2 de la sélectivité.,4 Cela a conduit à une confusion dans la déclaration des effets relatifs de certains des nouveaux inhibiteurs sélectifs en fonction du système de dosage utilisé. Le test du sang total humain est probablement le meilleur disponible actuellement pour évaluer l’inhibition de la COX-1 et de la COX-2.

Ce test a récemment été légèrement modifié sous le nom de test William Harvey Human Modified Whole Blood (WHMA). Un large éventail de rapports COX-2/COX-1 a été rapporté pour les AINS actuellement disponibles et expérimentaux.5 ces données sont résumées à la Fig., 2 le rofécoxib étant plus sélectif que 50 fois pour la COX – 2 et le célécoxib étant sélectif 5 à 50 fois pour la COX-2. Le diclofénac, le sulindac et le piroxicam ont une sélectivité de COX-2 inférieure à 5 fois.

la mesure de l’inhibition de la COX dans la muqueuse gastrique à l’aide de biopsies gastriques peut également fournir des informations supplémentaires importantes. Bien que ces études puissent définir la sélectivité de la COX, elles n’impliquent pas nécessairement que les médicaments sélectifs de la COX-2 auront des profils de sécurité améliorés – cela ne peut être démontré que par des essais cliniques contrôlés randomisés.,

études cliniques
lors de la comparaison des effets indésirables des inhibiteurs de la COX-2 avec ceux des AINS, des doses appropriées doivent être utilisées. Il est essentiel de comparer les doses qui ont une efficacité similaire.

bien que les nouveaux inhibiteurs de la COX-2 aient eu une incidence significativement plus faible de lésions gastriques à court terme, des études de résultats anti-inflammatoires et gastro-intestinales sur 12 mois contre les AINS standard sont nécessaires pour évaluer pleinement leur efficacité et leurs effets indésirables.,

célécoxib
dans les études à dose unique, le célécoxib (100 mg et 400 mg) s’est révélé supérieur au placebo et aussi efficace que l’aspirine (650 mg) pour soulager la douleur causée par l’extraction dentaire. Les études de Phase II et III allant jusqu’à six mois à des doses de 100 à 400 mg/jour pour l’arthrose et de 200 à 800 mg/jour pour la polyarthrite rhumatoïde ont montré une équivalence d’efficacité avec le naproxène 1 g par jour ou le diclofénac 150 mg par jour. Chez les volontaires normaux, des études endoscopiques avec 100 mg ou 200 mg de célécoxib deux fois par jour pendant sept jours ont révélé des niveaux de lésions de la muqueuse gastrique similaires à ceux du placebo., De plus grandes études de trois6 ou six mois ont montré que l’incidence des ulcères était similaire au placebo et significativement réduite par rapport au naproxène et au diclofénac.
rofécoxib
Le rofécoxib a une longue demi-vie et convient à un dosage une fois par jour dans l’arthrose et la polyarthrite rhumatoïde. Une dose unique de 50 mg est supérieure au placebo et équivalente à 400 mg d’ibuprofène ou 550 mg de naproxène pour soulager la douleur aiguë après une extraction dentaire. La lésion de la muqueuse gastrique à sept jours est similaire au placebo, mais inférieure à l’ibuprofène 2,4 g par jour ou à l’aspirine 2,6 g par jour., Une analyse récente de huit essais contrôlés randomisés en double aveugle, y compris deux études d’efficacité d’un an par rapport au diclofénac 150 mg par jour, chez plus de 5000 patients atteints d’arthrose a rapporté une incidence cumulée significativement plus faible sur 12 mois de perforations, d’ulcères et de saignements du tractus gastro-intestinal supérieur avec le rofécoxib qu’avec d’autres AINS (1,3% contre 1,8%).7

orientations futures
Le rôle joué par L’inflammation (entraînée par la COX-2) dans des conditions telles que la maladie d’Alzheimer et le carcinome du côlon suscite un intérêt significatif.,8 la COX-2 est certainement induite autour des plaques inflammatoires observées largement dans tout le système nerveux central dans la maladie d’Alzheimer, et L’expression de la COX-2 est fortement réglementée dans le carcinome du côlon. Les données épidémiologiques soutiennent l’argument selon lequel les patients prenant des AINS ont une incidence plus faible et un taux de progression plus lent de la maladie d’Alzheimer. Les AINS réduisent également le taux de croissance des polypes du côlon chez les humains9 et l’incidence des tumeurs du côlon chez les animaux.,

Les inhibiteurs sélectifs de la COX-2 semblent avoir des effets similaires, augmentant la pression artérielle et réduisant la fonction rénale, comme les inhibiteurs non sélectifs de la COX. Les inhibiteurs sélectifs de la COX – 2 ne doivent pas être administrés aux personnes sensibles à l’aspirine, car aucune étude publiée n’a montré que cela est sans danger pour ces patients. Bien qu’il existe une certaine préoccupation théorique concernant la possibilité d’un risque accru de thrombose avec les inhibiteurs de la COX-2, cela ne semble pas avoir été confirmé par les études à ce jour., Des études plus importantes et à plus long terme sont cependant nécessaires pour répondre à ces questions et à d’autres, telles que la possibilité ou non d’une altération de la guérison de l’ulcère par un inhibiteur sélectif de la COX-2. Étant donné que ces médicaments peuvent être largement utilisés dans la communauté, il est important que des études de rentabilité soient menées, bien qu’il semble que les inhibiteurs sélectifs de la COX-2 puissent être rentables pour les patients à haut risque de complications ulcéreuses.10

Conclusion
l’efficacité des nouveaux médicaments n’est pas supérieure à celle des AINS., Cependant, si les grandes études actuelles sur les résultats du célécoxib et du rofécoxib confirment la réduction de la toxicité gastro-intestinale, ces médicaments augmenteront les options de traitement de l’arthrite.