réarrangements et Translocations des gènes Interlocus IG et TCR

non seulement les gènes IG et TCR subissent des réarrangements intralocus, mais leur recombinaison aberrante provoque également des translocations et des inversions chromosomiques interlocus. Ces réarrangements chromosomiques peuvent créer des gènes récepteurs d’antigène hybrides lorsque deux locus récepteurs d’antigène différents se recombinent. Une petite fraction des ALL pédiatriques de lignées de cellules B ou T abritent ces réarrangements de gènes de récepteurs d’antigènes hybrides.,336 alternativement, des réarrangements chromosomiques peuvent juxtaposer des gènes non IG/Non TCR induisant la transformation avec les éléments activateurs et promoteurs régulateurs des gènes IG ou TCR en tant que second type de réarrangement interlocus. Des erreurs de recombinaison V(D)J de ce type,337 provoquant une régulation à la hausse transcriptionnelle des gènes non IG/Non TCR juxtaposés, se produisent dans des sous–ensembles de LAL pédiatrique, en particulier dans le Lal des lymphocytes T.

les réarrangements SIL-SCL et les translocations SCL perturbant les gènes TCR sont présents dans environ 30% des cas de lymphocytes T dans l’ensemble., Le gène SCL (TAL1) à la bande chromosomique 1p34, qui code un facteur de transcription basique hélice-boucle-hélice (bHLH), a été découvert pour la première fois à la jonction de point d’arrêt de translocation t(1;14) (p34;q11) impliquant le locus Alpha-delta TCR dans une leucémie à cellules souches.338 autres lymphocytes T Tous les cas abritent un type différent de réarrangement SCL, dans lequel l’activité illégitime de la recombinase V(D)J à des séquences de signaux de type recombinase dans SCL et SIL (locus d’interruption SCL) crée une délétion interstitielle sur le chromosome 1P. le réarrangement sil-SCL provoque une régulation aberrante de L’expression SCL par le promoteur sil.,339,340 la translocation t(1;3)(p34;p21), fusionnant SCL et le gène du récepteur non antigénique TCTA, est médiée par un mécanisme similaire d’activité illégitime de la recombinase V(D)J.341

dans d’autres translocations récurrentes chez les lymphocytes T ALL, divers gènes du facteur de transcription oncogène tels que LMO1, LMO2, LYL1 et HOX11(TLX1) sont fusionnés à différents loci TCR, conduisant à une expression non programmée de la protéine du facteur de transcription pertinent.72 les translocations LMO2 se produisent dans 10% à 20% des All de lymphocytes T., Des expériences de microréseau ont montré que les gènes du facteur de transcription oncogène peuvent être surexprimés dans tous les sous-ensembles de lymphocytes T à des stades de maturation distincts et sont des marqueurs pronostiques, même lorsque les études de caryotypage conventionnelles ne révèlent pas de telles translocations.342 par exemple, l’analyse de poissons bicolores et une analyse par PCR médiée par la ligature ont révélé des translocations cryptiques du gène HOX11(TLX1) avec le locus TCRD dans la plupart des All de lymphocytes T dans lesquels l’expression de HOX11 était élevée.,343 cette découverte est particulièrement intrigante car l’expression élevée de HOX11 dans les lymphocytes T est corrélée à un pronostic favorable.343 de plus, L’immunophénotype cortical double positif CD34−, CD1a+, CD4 8 a suggéré que le stade pré-αβ β immature de l’arrêt de maturation est associé à une expression élevée de HOX11.343 ces résultats ont démontré que la cytogénétique moléculaire peut fournir des évaluations plus sensibles et cohérentes de tous les mécanismes oncogènes par rapport au caryotypage conventionnel.,

l’exemple le plus récemment identifié d’une translocation récurrente du gène TCR dans la cellule T ALL est la translocation t(6;7)(q23;q34), qui juxtapose le gène C-MYB à la bande chromosomique 6q23 avec le locus TCRB.344 bien que les emplacements subtélomères de TCRB et de C-MYB aient empêché la reconnaissance de ce réarrangement par caryotypage conventionnel, le réarrangement est facilement détectable avec des méthodes telles que FISH, Southern blot ou PCR.,Le clonage moléculaire 344 a révélé une séquence de type hépatamère adjacente au point de rupture de la translocation dans le gène C-MYB, compatible avec l’activité illégitime de la recombinase V(D)J comme mécanisme de cette translocation. Dans cette translocation, le placement de C-MYB à proximité de l’élément régulateur activateur tcrb entraîne une expression aberrante de l’allèle c-MYB translocalisé et une signature d’expression génique compatible avec la régulation à la hausse de divers gènes de prolifération et de mitose.344 la translocation t (6; 7) présente un intérêt clinique car l’âge médian des patients n’est que de 2 ans.,2 ans, 344 ce qui est inhabituel parce que T-cell ALL est par ailleurs peu fréquent chez les jeunes enfants. Cette translocation illustre l’importance des mutations coopérantes dans la pathogenèse pédiatrique, car de nombreux cas de lymphocytes T Tous avec translocation t(6;7) contiennent également des mutations NOTCH1 et des délétions CDNK2A P16 ARF.344 l’expression dérégulée de C-MYB dans les lymphocytes T Tous les très jeunes peuvent également résulter de duplications de gènes, comme l’ont démontré les analyses moléculaires et fibreuses du nombre de copies du gène C-MYB.,344 C-MYB est exprimé à des niveaux élevés dans le thymus, et il a été suggéré que la dérégulation de C-MYB résulte d’une expression soutenue plutôt que ectopice344; en ce sens, il diffère de plusieurs autres oncogènes de facteur de transcription perturbés dans les lymphocytes T ALL.

Une autre translocation ALL des lymphocytes T, t(7;9)(q34;q34.3), fusionne TCRB au gène codant la protéine du récepteur transmembranaire NOTCH1, qui régule la maturation des lymphocytes T.,345 Il s’agit d’une translocation extrêmement rare, survenant dans moins de 1% des cas de lymphocytes T ALL; cependant, il a été montré plus récemment qu’au moins 50% des cas de lymphocytes T ALL ont des mutations Notch1 intragéniques activantes, y compris les cas avec d’autres translocations majeures.346 activation des mutations NOTCH1 affectant le domaine d’hétérodimérisation extracellulaire (HD) entraînent une activation indépendante du ligand, tandis que celles affectant le domaine intracellulaire du ravageur entraînent une stabilité accrue de la protéine., La protéine mutante NOTCH1 est une cible thérapeutique potentielle des inhibiteurs de la gamma-sécrétase, qui peuvent bloquer la signalisation médiée par NOTCH1 chez les lymphocytes T ALL.346 L’Inhibition de la signalisation NOTCH1 par les inhibiteurs de la gamma sécrétase est associée à une régulation ascendante de la protéine suppresseur de tumeur de la phosphatase et de l’homologue tensine (PTEN).347 bien qu’un essai clinique de phase 1-2 sur l’inhibition de la gamma-sécrétase n’ait pas montré d’efficacité dans L’ALL des lymphocytes T, la résistance aux médicaments observée pourrait être attribuée en partie à la délétion du gène PTEN., PTEN inhibe la voie PI3K-AKT et la perte de la fonction PTEN est associée à L’activation de L’AKT et à un commutateur dans la dépendance à l’oncogène de la NOTCH1 à la voie de signalisation AKT. Les analyses mutationnelles de PTEN ont indiqué qu’un sous-ensemble de lymphocytes T ALL (8%) abrite des mutations de ce gène au moment du diagnostic, indépendamment ou conjointement avec des mutations NOTCH1 ou, alternativement, les mutations PTEN peuvent être des altérations secondaires associées à la progression de la maladie.,

analogues aux réarrangements des gènes interlocus TCR chez les ALL des lymphocytes T, des approches moléculaires ont également été révélatrices chez les ALL des cellules B précurseurs, et de nouvelles translocations récurrentes qui juxtaposent des gènes IG avec des gènes du facteur de transcription oncogène ont été identifiées et caractérisées. Un exemple récent est le t (6;14) (p22.3; q32.22) qui fusionne la région de jonction du gène IGH avec le gène codant ID4.,348 la translocation provoque une surexpression du facteur de transcription ID4 bHLH et est associée à un immunophénotype de cellules B précurseurs communs CD19+, CD10+, HLADR+, TdT+, à des caractéristiques cliniques à faible risque et à un pronostic favorable.348 cette translocation s’accompagne souvent d’une délétion des gènes du chromosome 9P, CDKNA et PAX5, ce qui suggère une coopérativité de ces altérations dans la pathogenèse de cette maladie.348 un autre exemple de réarrangement du gène IGH est vu avec le t (5; 14), qui se produit dans moins de 1% des cas de cellules B précurseurs ALL., Le t (5; 14) place le gène IL3 sous contrôle transcriptionnel du locus IGH, ce qui donne la caractéristique clinique caractéristique de l’éosinophilie périphérique associée à cette translocation.72

dans l’entité rare de la leucémie de Burkitt, l’expression de L’oncogène MYC est altérée par translocation dans L’IGH ou, moins souvent, le locus de la chaîne légère IGK ou IGL, mais la transformation oncogène à un stade de développement des cellules B plus matures est reflétée par l’expression des IgM à la surface des cellules leucémiques.,

un autre domaine d’intérêt a été l’application d’approches moléculaires pour déterminer les origines temporelles de réarrangements de gènes IG, TCR ou facteur de transcription tous spécifiques. Les études de tous chez les jumeaux monozygotes et les études de toutes les aberrations cytogénétiques moléculaires dans les taches de sang Guthrie néonatales ont été utiles pour indiquer si divers sous-types de tous apparaissent avant ou après la naissance., Dans le cas des lymphocytes T ALL, il existe des preuves récentes que la maladie n’est pas initiée in utero ou que l’aberration clonale est présente dans la plupart des cas en dessous de la sensibilité de détection de la PCR au moment de la naissance.349 cependant, ces résultats contrastent avec les résultats de la PCR sur les réarrangements des gènes TCR dans deux autres études, qui étaient compatibles avec une origine prénatale des lymphocytes T ALL.,350,351 dans l’un des trois cas de lymphocytes T tous porteurs de la mutation NOTCH1, la mutation NOTCH1 était détectable dans L’ADN de la tache de sang de Guthrie néonatale, alors que le réarrangement SIL-SCL dans le même cas s’est produit plus tard comme un événement postnatal.352 ainsi, les réarrangements de gènes IG et TCR tous spécifiques et / ou les altérations du facteur de transcription associées à la leucémie dans au moins certains All de lymphocytes T sont des événements In utero, même si la latence à la maladie cliniquement évidente peut être prolongée. La plupart des sous-types de cellules B précurseurs initient également in utero (voir plus loin).