une forme génétiquement modifiée d’un virus de l’herpès simplex (HSV) a surpassé un candidat vaccin de premier plan dans une nouvelle étude préclinique menée par des chercheurs de L’Université de Cincinnati, de L’Université, Le vaccin, appelé R2, est une forme du virus de l’herpès simplex de type 1 (HSV-1) qui provoque des boutons de fièvre autour de la lèvre, mais peut protéger contre le HSV de type 2 (HSV-2), le type de HSV sexuellement transmissible qui est généralement responsable de l’herpès génital. Pour générer le vaccin, le virus a été efficacement conçu pour l’empêcher de se réfugier dans le système nerveux et d’échapper à une réponse immunitaire.
L’étude récemment rapportée a montré que la vaccination des cobayes à l’aide du vaccin à virus vivant modifié augmentait significativement la production d’anticorps anti-virus., Et lorsqu’ils sont confrontés à une souche virulente de HSV-2, les animaux vaccinés présentaient moins de lésions génitales, une réplication virale réduite et moins de pertes virales qui propagent l’infection à d’autres.
« le fait que l’excrétion virale ait été tellement réduite avec le vaccin R2 est vraiment important, car c’est l’excrétion virale—même si elle ne provoque pas de lésions—qui peut ensuite transmettre le virus”, a déclaré Gary Pickard, PhD, professeur de médecine vétérinaire et de sciences biomédicales au Nebraska., « Si vous avez l’herpès génital, vous pouvez passer à votre autre significatif, ne sachant pas que vous le faites. C’est très problématique. Donc, le fait que la perte ait été tellement renversée est un très bon signe. »Pickard et ses collègues ont rendu compte de leurs études sur les vaccins npj, dans un article intitulé « Le vaccin R2 Non neuroinvasif HSV-1 offre une protection contre les infections génitales HSV-2 dans un modèle de cobaye. »
l’Organisation mondiale de la santé estime que plus de 500 millions de personnes sont atteintes du HSV-2, une infection qui persiste toute une vie et se déclenche souvent en réponse au stress., Les deux HSV-1 et HSV-2 peuvent causer l’herpès néonatal, et peut causer la cécité, ainsi que d’autres infections graves chez les personnes immunodéprimées, les auteurs ont écrit. L’infection par le VHS peut également augmenter le risque d’infection par le VIH et peut contribuer à la maladie d’Alzheimer ou à d’autres formes de démence. Cependant, il n’existe actuellement aucun vaccin contre le HSV-1 ou le HSV-2.
« le développement d’un vaccin efficace contre le VHS est une priorité, car il s’agit d’une infection courante qui provoque un stress physique et émotionnel et augmente le risque d’infection par le VIH”, a noté l’équipe., « L’échec récent des vaccins VHS sous-unitaires a mis en évidence la nécessité de vaccins qui présentent un large éventail d’antigènes, y compris la mise au point de vaccins vivants atténués de nouvelle génération. »
Une partie de la difficulté à développer des vaccins contre le VHS est liée à la façon dont les alpha-herpèsvirus, qui comprennent le VHS, ont développé un mécanisme sophistiqué pour échapper aux réponses immunitaires qui pourraient les détruire., Après avoir infecté les tissus muqueux de la bouche ou des voies génito-urinaires, le HSV se fraye un chemin jusqu’aux extrémités des nerfs sensoriels qui transmettent des signaux responsables de sensations telles que la douleur et le toucher. À l’aide d’un commutateur moléculaire spécialisé, le virus pénètre ensuite dans la cellule nerveuse, entraînant des molécules qui le transportent le long d’une fibre nerveuse et dans le noyau du neurone sensoriel., Ainsi, alors que l’infection de la muqueuse est rapidement éliminée par la réponse immunitaire, les neurones infectés deviennent un sanctuaire du système immunitaire du corps, le HSV ne laissant que lorsqu’il est agité par des augmentations de stéroïdes ou d’autres hormones stressantes chez l’hôte.
Pickard et Patricia Sollars, PhD, du Nebraska, ainsi que Gregory Smith, PhD, de Northwestern, et Ekaterina Heldwein, PhD, de L’Université Tufts, ont passé des années à étudier comment empêcher le HSV d’atteindre la sécurité du système nerveux., Heldwein a avancé ces efforts lorsqu’elle a caractérisé l’architecture d’une certaine protéine alpha-herpèsvirus, pUL37, que l’équipe soupçonnait de faire partie intégrante du virus se déplaçant le long des fibres nerveuses. Des analyses informatiques basées sur cette architecture ont suggéré que trois régions de la protéine pourraient s’avérer importantes pour le processus.
Smith a remplacé cinq codons—les informations de codage fondamentales dans l’ADN—de chaque région du génome viral, dont les chercheurs espéraient qu’ils pourraient empêcher le virus d’envahir le système nerveux., « Le vaccin R2 évalué ici est une souche vivante atténuée HSV-1 codant la protéine tégument pUL37 mutée dans la Région 2, ce qui est essentiel pour la neuroinvasion”, ont écrit les auteurs. La recherche a indiqué que » the L’approche R2 a montré un potentiel en tant que nouveau vaccin vivant atténué contre le VHS capable d’amplifier la présentation de toute la cohorte d’antigènes du VHS en l’absence de complications du système nerveux ou de l’établissement d’infections latentes.,”
lorsque Pickard et Sollars ont injecté à des souris un virus modifié dans la Région 2, ou R2, de la protéine, ils ont constaté que, plutôt que d’avancer plus profondément dans le système nerveux, le virus était coincé au terminal nerveux. Mais l’équipe a reconnu que modifier le HSV n’était pas suffisant et pouvait avoir des conséquences imprévues. ” Vous pouvez empêcher le virus de pénétrer dans le système nerveux », a déclaré Pickard, » ce n’est pas si difficile à faire en faisant des mutations largement débilitantes., Mais lorsque vous renversez le virus tellement qu’il ne se réplique pas bien, vous n’êtes pas récompensé par une réponse immunitaire robuste qui peut vous protéger contre les expositions futures. »
heureusement, les études de l’équipe chez la souris ont montré que le virus muté R2 fonctionnait bien comme vaccin chez la souris. « Le vaccin R2 évalué ici est une souche vivante atténuée HSV-1 codant la protéine tégument pUL37 mutée dans la Région 2, ce qui est essentiel pour la neuroinvasion”, ont écrit les auteurs., « Conformément au déficit de transport axonal, les virus atténués R2 ont été spécifiquement abulés du potentiel neuroinvasif et étaient avirulents chez la souris”, ont-ils noté. … l’approche R2 a montré un potentiel en tant que nouveau vaccin vivant atténué contre le VHS capable d’amplifier la présentation de toute la cohorte d’antigènes du VHS en l’absence de complications du système nerveux ou d’établissement d’infections latentes. »
En outre, il a contourné certains problèmes tenaces qui ont surgi avec d’autres approches vaccinales., Certaines approches ont impliqué de défier le système immunitaire avec seulement un sous-ensemble de composants HSV, ou antigènes, amorçant le corps à les reconnaître, mais potentiellement manquer d’autres. Certains ont modifié le virus afin qu’il puisse se répliquer une seule fois, empêchant la persistance à long terme dans le système nerveux, mais réduisant également la propagation dans les tissus muqueux et, par extension, une réponse immunitaire robuste.,
« C’est donc la même histoire encore et encore: soit votre vaccin sous-unité ne présente pas assez d’antigènes, soit vous rendez le virus vivant essentiellement si malade qu’il ne fonctionne pas vraiment bien pour générer une réponse immunitaire”, a déclaré Pickard. « C’est pourquoi nous sommes si optimistes quant à notre plate-forme R2, car elle évite tous ces problèmes. »Ce qui est encourageant, c’est que le nouveau vaccin R2 a donné des résultats très prometteurs. « Le vaccin R2 évalué ici est une souche vivante atténuée HSV-1 codant la protéine tégument pUL37 mutée dans la Région 2, ce qui est essentiel pour la neuroinvasion”, ont écrit les auteurs., « Conformément au déficit de transport axonal, les virus atténués R2 ont été spécifiquement abulés du potentiel neuroinvasif et étaient avirulents chez la souris … l’approche R2 a montré un potentiel en tant que nouveau vaccin vivant atténué contre le HSV capable d’amplifier la présentation de toute la cohorte d’antigènes HSV en l’absence de complications du système nerveux ou de l’établissement d’infections latentes., »
David Bernstein, chercheur au centre médical de L’hôpital pour enfants de Cincinnati qui évalue les candidats vaccins contre le virus de l’herpès dans le cadre d’un programme soutenu par les National Institutes of Health, a pris note du succès de l’équipe et a contacté Smith de Northwestern en 2018. Bernstein a décidé de tester l’efficacité d’une forme modifiée par R2 du HSV-1 contre L’infection par le HSV-2 chez les cobayes. Aussi prometteurs que leurs résultats précédents avaient été, Pickard n’était pas sûr qu’un vaccin HSV-1 serait à la hauteur de la tâche de générer une immunité contre le HSV-2.,
de manière encourageante, les résultats ont montré qu’un seul des douze cobayes inoculés au R2 a développé des lésions aiguës après avoir reçu une injection de HSV-2, comparativement à cinq des 12 animaux recevant un autre candidat vaccin qui avaient récemment échoué à un essai clinique chez l’homme. Et alors que le candidat vaccin précédemment testé sur l’homme n’avait aucun effet perceptible sur le nombre de jours pendant lesquels les cobayes ont éliminé le virus, le vaccin R2 de l’équipe a réduit la période de rejet de 29 jours à environ 13., « Peut-être de la plus grande importance, l’excrétion récurrente du virus a été réduite de 33 à 64% dans chacun des groupes vaccinés R2”, ont commenté les chercheurs. « Ceci est d’une importance particulière car l’excrétion récurrente du virus est le principal moyen de transmission du HSV. »Contrairement aux cobayes qui n’ont reçu aucun vaccin ou au candidat échoué, ceux qui ont reçu le vaccin R2 n’ont montré aucun signe de HSV-2 dans le groupe de cellules cérébrales qui le abritent normalement. Les anticorps neutralisants, quant à eux, ont enregistré environ trois fois plus chez les cobayes inoculés par R2 que chez ceux inoculés avec l’autre candidat vaccin., « L’utilisation de vaccins vivants atténués contre le HSV qui se répliquent de manière robuste dans les tissus muqueux mais sont ablés pour la neuroinvasion offre une approche prometteuse pour les vaccins contre le HSV », ont commenté les scientifiques.
avec une version HSV-1 du vaccin R2 présentant une protection croisée aussi prometteuse contre son homologue sexuellement transmissible, les chercheurs visent à développer et tester un vaccin HSV-2 contre le virus HSV-2. « Nous considérons ces résultats très encourageants, d’autant plus que R2 est un virus HSV-1 et a été évalué pour la protection croisée contre le défi HSV-2”, ont souligné les enquêteurs., Pickard a ajouté: « si vous fabriquez des anticorps contre les protéines de ce virus particulier, il va de soi que cela fonctionnerait mieux que si vous fabriquiez un anticorps contre quelque chose de légèrement différent. Donc, c’est notre attente. »
Au moment où Bernstein et son programme des NIH exprimaient leur intérêt pour la conception du vaccin R2, Pickard et Smith lançaient une start-up, Thyreos, pour développer et commercialiser la conception du vaccin R2. L’équipe travaille sur des vaccins pour le bétail-en particulier les bovins et les porcs—qui luttent contre les alpha-herpèsvirus., Chez les bovins, l’herpèsvirus bovin peut causer des maladies respiratoires, freiner l’appétit et même contribuer à l’avortement des veaux, qui représentent des milliards de dollars de pertes de revenus par an. Bien qu’il existe un vaccin à virus vivant modifié pour les bovins, il pénètre également dans le système nerveux bovin. Et cela, a déclaré Pickard, peut causer des problèmes chez le bétail aussi facilement que chez les gens.
« ce qui se passe, alors, c’est que lorsque ces vaches sont chargées sur un camion et expédiées dans un parc d’engraissement, c’est un environnement stressant”, a-t-il déclaré. « Le virus qui se cache dans le système immunitaire se réactive., Ils commencent à éliminer le virus des excrétions dans leur nez, et ils peuvent ensuite transmettre ce virus à d’autres animaux dans ce parc d’engraissement, et les bovins peuvent contracter une maladie respiratoire. « Donc, le fait que nos virus modifiés par R2 ne pénètrent pas dans le système nerveux n’est pas seulement une chose académique. En fait, il a une application réelle et pratique pour l’industrie bovine. »
dans l’espoir que de futures études montreront la supériorité de la conception R2 par rapport au vaccin actuel à l’échelle de l’industrie, Pickard et Smith se lancent dans une première ronde de financement de démarrage pour l’entreprise., En fait, L’équipe a initialement développé la conception R2 dans le virus pseudorabies alphaherpesvirus qui infecte les porcs, et Pickard a également exprimé sa confiance dans la promesse de la conception pour protéger les porcs. Bien qu’au cours des années 1990 et au début des années 2000, une campagne américaine ait réussi à éradiquer les pseudorabies du pays—en grande partie par la vaccination—comme chez les bovins, le vaccin peut pénétrer dans le système nerveux des porcs et s’est avéré moins efficace dans les pays moins vigilants face aux épidémies.,
« encore une fois, nous sommes assez confiants que notre vaccin contre le virus pseudorabies R2 sera plus efficace que ce qui a été fait”, a déclaré Pickard. « En termes de protection des porcs, cela va avoir un grand impact à un moment donné. Ces agents pathogènes peuvent survivre au transport transpacifique dans les ingrédients des aliments pour animaux ou les produits alimentaires. Quand vous parlez à des gens qui sont préoccupés par la biosécurité, ils disent que tout ce qui se passe ailleurs dans le monde en termes de virus, éventuellement, ils peuvent apparaître ici. C’est juste une question de temps.”
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