lymphome à cellules du manteau

ce que tous les médecins doivent savoir:

le lymphome à cellules du manteau (LMC) est un sous-type rare de lymphome non hodgkinien, comprenant environ 7% de tous les cas. L’âge médian des patients au moment du diagnostic est de 65 ans et les hommes représentent 75% des cas. La grande majorité des patients présentent une maladie de stade IV, et le tractus gastro-intestinal, L’anneau amygdalien de Waldeyer, la moelle osseuse et la rate sont couramment impliqués.

la MCL n’est pas curable avec une chimiothérapie combinée., La survie globale médiane est de 6 à 7 ans, ce qui est significativement plus court par rapport aux sous-types indolents de lymphome non hodgkinien, tels que le lymphome folliculaire. La chimiothérapie Intensive avec ou sans consolidation avec greffe de cellules souches autologues prolonge la survie sans progression chez les patients plus jeunes, et la transplantation de cellules souches allogéniques peut entraîner un contrôle à long terme de la maladie chez des patients hautement sélectionnés.

êtes-vous sûr que votre patient a un lymphome à cellules du manteau? Que devriez-vous vous attendre à trouver?,

Les Patients atteints de lymphome à cellules du manteau présentent généralement une lymphadénopathie diffuse, une splénomégalie et une infiltration de la moelle osseuse. Des lymphocytes atypiques peuvent être observés dans le sang périphérique. Étant donné que le tractus gastro-intestinal est fréquemment impliqué par la maladie, les patients peuvent présenter au moment de la coloscopie de dépistage de petits polypes diffus (polypose lymphomatoïde) dans l’intestin. Les Patients peuvent présenter des fièvres, des sueurs nocturnes ou une perte de poids.

une biopsie tissulaire adéquate est essentielle pour le diagnostic du lymphome à cellules du manteau., Une aspiration à l’aiguille fine peut être très évocatrice d’un lymphome à cellules du manteau, mais une biopsie excisionnelle permet le sous-typage d’un lymphome à cellules du manteau. Il existe plusieurs sous-types morphologiques de MCL, y compris la zone du manteau, la variante blastoïde et les variantes pléomorphes.

la MCL typique est composée de cellules lymphoïdes de petite à moyenne taille avec des noyaux irréguliers. La variante de la zone du manteau est composée de cellules qui ressemblent aux cellules normales occupant la zone du manteau des ganglions lymphatiques., La variante blastoïde contient des cellules malignes de bière blonde, ressemblant à des lymphoblastes, et la variante pléomorphe est caractérisée par des cellules petites à intermédiaires avec de grandes cellules atypiques mélangées. MCL exprime typiquement CD20, CD5 et cycline D1, et est négatif pour CD23. Dans de rares cas, CD5 est négatif. La majorité des cas portent la translocation chromosomique t(11;14), qui n’est pas spécifique pour MCL.

méfiez-vous des autres affections qui peuvent imiter le lymphome des cellules du manteau:

Le MCL peut imiter un certain nombre d’autres sous-types de lymphome non hodgkinien.,

MCL peut présenter une splénomégalie proéminente avec des lymphocytes atypiques circulants, imitant la présentation clinique de la leucémie lymphocytaire chronique. Dans ces cas, les cellules malignes peuvent abriter des anomalies chromosomiques observées dans la leucémie lymphocytaire chronique(LLC), telles que la délétion 13q et la délétion 17P, en plus du t typique (11;14) trouvé dans MCL. CLL a une faible expression CD20 et est CD23 positif, par rapport à MCL, qui est CD20 lumineux et CD23 négatif., Comme MCL, le lymphome de la zone marginale peut se présenter avec une atteinte du tractus gastro-intestinal ou avec une splénomégalie et une maladie circulante.

morphologiquement, les deux entités peuvent se présenter avec de petites cellules lymphoïdes. Le lymphome de la zone marginale est négatif de la cycline D1 et manque généralement D’expression CD5. Morphologiquement, MCL peut également avoir une apparence nodulaire, ressemblant à un lymphome folliculaire (FL). Les immunophénotypes des deux maladies sont distincts. La majorité des cas de FL expriment CD10 mais sont négatifs CD5 et cycline D1., La variante blastoïde de MCL a un indice de prolifération élevé et les cellules lymphoïdes peuvent imiter l’apparition de lymphoblastes observés dans le lymphome lymphoblastique.

quelles sont les personnes les plus à risque de développer un lymphome à cellules du manteau:

Il n’y a pas de facteurs prédisposants clairs pour le lymphome à cellules du manteau. La maladie affecte beaucoup plus d’hommes que de femmes. Comme avec d’autres sous-types de lymphome non hodgkinien, il peut y avoir un risque accru chez les patients qui ont des antécédents familiaux positifs de lymphome.,

quelles études de laboratoire devriez-vous commander pour aider à établir le diagnostic et comment devez-vous interpréter les résultats?

Les Patients atteints de lymphome à cellules du manteau doivent avoir une numération globulaire complète avec différentiel et une évaluation de la fonction rénale et hépatique.

la Lactate déshydrogénase (LDH) et la bêta-2 microglobuline sont importantes pour déterminer le pronostic de la MCL.

pour les patients présentant un fardeau élevé de la maladie ou une variante blastoïde MCL, un acide urique doit être mesuré pour déterminer le risque de syndrome de lyse tumorale.,

des sérologies de L’hépatite B doivent être obtenues chez tous les patients qui recevront un traitement par rituximab, compte tenu du risque de réactivation virale associé à la chimio-immunothérapie.

une biopsie de la moelle osseuse doit être effectuée dans le cadre de l’évaluation de stadification.

l’échantillonnage de routine du liquide céphalo-rachidien n’est généralement pas indiqué en l’absence de signes cliniques ou de symptômes, bien que les patients atteints de la variante blastoïde courent un risque plus élevé d’atteinte du système nerveux central.,

quelles études d’imagerie (le cas échéant) seront utiles pour établir ou exclure le diagnostic de lymphome à cellules du manteau?

la tomodensitométrie (TDM) de la poitrine, de l’abdomen et du bassin doit être obtenue dans le cadre de l’évaluation de stadification. Un scanner du cou peut être utile dans certaines circonstances, bien que la lymphadénopathie impliquant le cou et l’implication de L’anneau amygdalien de Waldeyer puisse être appréciée à l’examen dans de nombreux cas. Tomographie par émission de positons est une modalité d’imagerie dans cette maladie., MCL est presque uniformément fluorodésoxyglucose (FDG) avid et peut mettre en évidence des zones de la maladie, y compris le tractus gastro-intestinal, qui peut ne pas être évident sur les tomodensitogrammes. L’évaluation du tractus gastro-intestinal (GI) avec des endoscopies supérieures et inférieures peut être utile pour le stade complet des patients.

si vous décidez que le patient est atteint d’un lymphome à cellules du manteau, quels traitements devriez-vous initier immédiatement?

Les Patients atteints de MCL n’ont généralement pas besoin d’un traitement urgent pour une maladie encombrante ou symptomatique. Rarement, les patients atteints du tractus gastro-intestinal peuvent présenter une intussusception ou une obstruction intestinale., En outre, les patients peuvent parfois présenter une rupture splénique nécessitant une intervention chirurgicale émergente. La variante blastoïde est plus susceptible de se présenter avec une maladie rapidement progressive. Les stéroïdes peuvent temporiser les symptômes jusqu’à ce qu’un traitement plus définitif puisse être initié.

des thérapies plus définitives?

étant donné que la MCL est une maladie rare, il existe peu d’études randomisées pour guider le traitement initial et la participation aux essais cliniques est encouragée., Un sous-ensemble de patients, généralement ceux avec un faible volume, maladie asymptomatique qui présentent souvent une maladie circulant dans le sang périphérique et splénomégalie, ceux avec une faible fraction Ki-67 ou avec histologie de la zone du manteau sur examen pathologique, peut avoir une évolution plus indolente. Ces patients peuvent être candidats à l’observation, comme l’a démontré une étude de Cornell, qui a examiné le rôle de l’observation chez des patients sélectionnés et n’a montré aucun impact négatif sur la survie globale.,

CHOP (Cytoxan, doxorubicine, vincristine et prednisone) En association avec l’anticorps anti-CD20, le rituximab, a un taux de réponse très élevé dans la MCL. Cependant, moins de la moitié des patients obtiennent une rémission complète et le délai d’échec du traitement est décevant, à moins de 2 ans. Pour les patients plus jeunes sans comorbidités significatives, des approches plus agressives sont généralement préconisées.,

le Rituximab plus L’Hyper-CVAD (cytoxane hyperfractionné, vincristine, adriamycine et dexaméthasone en alternance avec le méthotrexate et la cytarabine à forte dose) est très actif dans la MCL et une grande étude institutionnelle unique a démontré un taux de réponse global et des taux de rémission complète d’environ 100% et 87% respectivement. Les taux de survie sans échec et de survie globale à 3 ans étaient de 64% et de 82%. Chez les patients âgés de 65 ans ou moins, la survie sans échec de 3 ans était de 73%. La combinaison, cependant, est très myélosuppressive et les complications infectieuses sont courantes., Lorsque le régime a été administré en groupe coopératif par le groupe D’oncologie du Sud-ouest, environ la moitié des patients ont reçu tous les traitements prévus et la survie médiane sans progression et globale était de 4,8 et 6,8 ans respectivement.

Une approche alternative à la thérapie initiale de MCL utilise la consolidation des patients en première rémission, en utilisant une chimiothérapie à haute dose avec un sauvetage de cellules souches autologues., Une étude randomisée menée en Allemagne a assigné des patients atteints de MCL à un stade avancé à une greffe de cellules souches autologue (ASCT) à l’interféron-alpha après une chimiothérapie initiale (CHOP ou CHOP-like avec ou sans rituximab). La survie médiane sans progression était significativement plus longue dans le groupe ASCT à 29 mois, comparativement à 17 mois sans différence de survie globale. Une étude ultérieure a évalué le RCHOP intensifié en dose (CHOP plus rituximab) en alternance avec le rituximab et la cytarabine suivis d’ASCT chez les patients ayant répondu. La survie sans événement de 4 ans et la survie globale étaient respectivement de 63% et 81%.,

Une étude préliminaire récente menée en France a randomisé les patients versus RCHOP versus rchop alternant avec RDHAP (Rituxan, dexaméthasone, cytarabine, cisplatine) suivi D’ASCT. La survie sans progression et la survie globale étaient supérieures dans ce dernier bras.

pour les patients âgés présentant des comorbidités ou ceux qui ne sont pas candidats à L’ASCT, le RCHOP seul n’entraîne pas un contrôle durable de la maladie. Bendamustine plus rituximab est un régime très actif et les résultats préliminaires comparant ce régime à RCHOP, ont révélé un avantage dans la survie sans progression dans le bras de bendamustine., Une étude randomisée D’Europe a comparé le RCHOP au FCR (fludarabine, Cytoxan, rituximab) avec une deuxième randomisation à l’interféron par rapport à la maintenance du rituximab. Le RCHOP était supérieur au FCR et était significativement mieux toléré que le FCR. En outre, il y avait un avantage en termes de survie sans progression chez les patients recevant un entretien avec le rituximab.,

pour les patients présentant une maladie récurrente: ibrutinib, un inhibiteur oral de BTK (tyrosine kinase de Bruton) a récemment été approuvé dans le lymphome à cellules du manteau rechuté / réfractaire avec des taux de réponse globale et complète de 68% et 21% respectivement avec une PFS médiane d’environ 14 mois. Le bortézomib, le lénalidomide et le temsirolimus sont des médicaments actifs avec plus de 30 à 50% des patients répondant à un traitement monomoteur. La Bendamustine est un agent hautement actif dans ce contexte et peut être associée au rituximab., En outre, les schémas de chimiothérapie de deuxième ligne généralement utilisés dans les lymphomes agressifs, tels que: riz (rituximab, ifosfamide, carboplatine, étoposide), RDAP (rituximab, dexaméthasone, cytarabine, cisplatine), Rgem-ox (rituximab, gemcitabine, oxaliplatine) sont également des schémas actifs. Pour les patients plus jeunes atteints d’une maladie sensible à la chimiothérapie, une greffe de cellules souches allogéniques à intensité réduite peut offrir la possibilité de contrôler la maladie à long terme. La maladie du greffon contre l’hôte et les complications infectieuses peuvent toutefois entraîner une morbidité et une mortalité importantes à court et à long terme.,

quelles autres thérapies sont utiles pour réduire les complications?

Les Patients présentant une charge tumorale importante, comme en témoigne une maladie volumineuse, une LDH élevée et / ou un taux élevé d’acide urique, devraient recevoir de l’allopurinol pour la prophylaxie de la lyse tumorale. Rasburicase doit être administré dans le cas rare où un patient développe une lyse tumorale Franche. Chez les patients de plus de 65 ans recevant des traitements de chimio-immunothérapie agressifs, des facteurs de croissance des globules blancs (Neupogen ou pegfilgrastim) doivent être utilisés pour réduire les taux de neutropénie fébrile.,

En outre, les patients recevant la bendamustine présentent un risque accru de réactivation du zona varicelle et les patients recevant la fludarabine sont à risque de pneumonie à Pneumocystis jiroveci et de zona et ces patients doivent recevoir une prophylaxie appropriée.

que devez-vous dire au patient et à la famille sur le pronostic?

le lymphome à cellules du manteau n’est pas curable avec la chimio-immunothérapie conventionnelle. Dans l’ensemble, la survie médiane est d’environ 6 à 7 ans., Pour les patients plus jeunes, la chimiothérapie agressive avec ou sans consolidation avec chimiothérapie à haute dose et sauvetage de cellules souches prolonge la survie sans progression, par rapport à la thérapie standard avec une médiane de plus de 5 ans. Pour les patients atteints d’une maladie sensible à la chimiothérapie, la greffe de cellules souches allogéniques, utilisant généralement des régimes de conditionnement à intensité réduite, peut offrir un contrôle à long terme de la maladie avec des taux de survie sans progression de 3 à 50%., La toxicité de cette approche est cependant significative avec une mortalité sans rechute à 1 an supérieure à 10% et jusqu’à 50% des patients développeront une maladie chronique du greffon contre l’hôte.

Le Mantle Cell Lymphoma International Prognostic Index est un prédicteur fort des résultats et a été validé dans de nombreuses études. Dans la version simplifiée, les patients reçoivent des points en fonction de l’âge, de L’état de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group), de la LDH et du nombre de globules blancs., Les Patients sont ensuite divisés en groupes à risque Faible, intermédiaire et élevé avec des survivances médianes de « non atteint”, « 51 mois” et « 29 mois” respectivement.

la fraction Ki-67 est également un prédicteur fort du résultat avec les patients dans la gamme inférieure à 10% ayant le résultat le plus favorable. Les Patients avec des fractions de Ki-67 entre 10 et 30%, ont un pronostic intermédiaire et ceux à plus de 30%, ont les résultats les plus défavorables., En outre, la variante blastoïde de MCL, qui a généralement une fraction élevée de Ki-67, a une évolution cliniquement agressive et est également associée à un risque plus élevé de rechute dans le système nerveux central (SNC).

et si les scénarios.

que se passe-t-il si un patient rechute à la suite d’une chimiothérapie à haute dose et d’un sauvetage de cellules souches autologues?

Il existe un certain nombre d’agents de chimiothérapie actifs pour les patients présentant une rechute, y compris l’ibrutinib, le bortézomib, le lénalidomide et la bendamustine, ainsi que des régimes combinés utilisés dans les lymphomes agressifs., Pour les patients plus jeunes sans comorbidités significatives, les patients dont la maladie répond à la chimiothérapie peuvent être candidats à une transplantation de cellules souches allogéniques à intensité réduite.

que se passe-t-il si un patient développe une maladie impliquant le système nerveux central?

Les Patients doivent recevoir des doses élevées de méthotrexate ou de cytarabine qui permettent une pénétration adéquate du SNC avec ou sans chimiothérapie intrathécale pour l’atteinte leptoméningée. Si un patient a une réponse favorable au traitement, une transplantation de cellules souches doit être envisagée.,

physiopathologie

on pense que la majorité des cas de MCL proviennent de cellules B du Centre pré-germinal, qui présentent des gènes de chaînes lourdes et légères réarrangés, généralement sans hypermutation somatique. Un sous-ensemble de cas, cependant, peut être dérivé de cellules B qui sont des antigènes expérimentés comme en témoigne l’hypermutation somatique.,

la grande majorité des cas de MCL portent une translocation t(11;14)(q13;q32), juxtaposant le locus de la cycline D1 (BCL-1, CCND1 ou PRAD1) et le locus du gène de la chaîne lourde de l’immunoglobuline sur le chromosome 14, conduisant à une surexpression de la cycline D1, qui régule la phase G1 du cycle cellulaire. La cyotogénétique Standard identifie la translocation t(11;14) dans environ la moitié des cas, mais la grande majorité des cas sera positive par hybridation in situ par fluorescence.

un très petit sous-ensemble de cas exprime la cycline D2, par opposition à la cycline D1, mais une surexpression de SOX11 est observée dans les deux groupes., Des événements génétiques supplémentaires qui inactivent les voies normales de réponse à L’ADN sont courants. Les voies PI3K/AKT/mTOR et le facteur nucléaire KAPPA-light-chain-enhancer des cellules B activées (NF-kappa B) semblent également être importants dans la pathogenèse de MCL.

la majorité des cas de la variante blastoïde présentent des anomalies cytogénétiques supplémentaires, avec des mutations fréquentes impliquant p53. De plus, des anomalies dans les gènes impliqués dans le cycle cellulaire, tels que p16, p17 et p27, sont courantes., Des changements de numéro de copie ont également été fréquemment identifiés dans le lymphome à cellules du manteau, en particulier des gains en 3q et 6p et des pertes de 13Q.

quelles autres manifestations cliniques peuvent m’aider à diagnostiquer le lymphome à cellules du manteau?

le lymphome à cellules du manteau implique fréquemment le tractus gastro-intestinal. Les Patients subissant une coloscopie de routine présentent rarement de petits polypes diffus qui, à l’examen pathologique, démontrent une atteinte par MCL. Les Patients atteints de L’anneau amygdalien de Waldeyer présentent un risque particulièrement élevé d’atteinte gastro-intestinale (IG).,

En règle générale, les patients atteints de MCL présentent une lymphadénopathie diffuse asymptomatique et une splénomégalie, mais peuvent également développer des fièvres, des sueurs nocturnes ou une perte de poids, en particulier chez les patients présentant un fardeau de maladie élevé ou une variante blastoïde. L’atteinte du SNC est très rare lors de la présentation avec MCL mais est plus fréquente chez les patients atteints de la variante blastoïde.

occasionnellement, les patients présenteront une lymphocytose significative avec ou sans splénomégalie et lymphadénopathie imitant la présentation de la LLC., L’immunophénotype (CD20 bright avec CD23 absent) et la cytogénétique D’hybridation in situ de fluorescence (FISH) démontrant un t(11;14) sont essentiels pour établir le diagnostic de MCL, bien que des anomalies chromosomiques typiques de la LLC, telles que des délétions in13q et 17p puissent être identifiées dans ces cas.

quelles autres études de laboratoire supplémentaires peuvent être commandées?

s. o.

quelles sont les preuves?

Hébergeur, E, Dreyling, M, Klapper, W. « Un nouvel indice pronostique (MIPI) pour les patients avec un stade avancé de lymphome à cellules du manteau”. Sang. vol. 111. 2008. pp., 558(cette analyse des résultats de 455 patients a identifié un nouvel indice pronostique prédictif de la survie chez les patients atteints d’un lymphome à cellules du manteau à un stade avancé.)

Determann, O, Hébergeur, E, Ott, G. « Ki-67 prédit les résultats dans l’avancée de la scène, à cellules du manteau lymphome chez les patients traités avec des anti-CD20 immunochemotherapy: les résultats des essais randomisés de l’European MCL Réseau et l’allemand Lymphome de Bas Grade Groupe d’Étude”. Sang.. vol. 111. 2008. p. 2385 à 7. (Dans cet article, la fraction Ki-67 a été identifiée comme un prédicteur indépendant de la survie dans le MCL.)

Herrmann, Une, des Hébergeurs, E, Zwingers, T., « L’amélioration de la survie globale à un stade avancé Lymphome à Cellules du Manteau”. J Clin Oncol.. vol. 27. 2009. pp. 511 (cet article a démontré une amélioration significative dans l’ensemble des patients atteints de lymphome à cellules du manteau traités dans les années 1970 et 80 par rapport aux patients traités dans le milieu des années 90 à 2004.)

Howard, OM, Gribben, JG, Neuberg, DS. « Le Rituximab et HACHER le traitement d’induction pour nouvellement diagnostiqué un lymphome à cellules du manteau: moléculaire des réponses complètes ne sont pas prédictifs de la survie sans progression”. J Clin Oncol.. vol. 20. 2002. p. 1288 à 1294., (Il s’agit d’une étude de phase deux chez des patients atteints de lymphome à cellules du manteau traités par chimiothérapie RCHOP. Malgré des taux de réponse globale et moléculaire élevés, la survie médiane sans progression était médiocre à 16,6 mois.)

Romaguera, Je, Fayad, l, Rodriguez, MA. « Taux élevé de rémissions durables après le traitement d’un lymphome agressif à cellules du manteau nouvellement diagnostiqué avec le rituximab plus L’hyper-CVAD en alternance avec le rituximab plus le méthotrexate à haute dose et la cytarabine”. J Clin Oncol.. vol. 23. 2005. p. 7013-7023., (Il s’agit d’une étude de phase deux de RHyper-CVAD dans MCL et démontre une survie sans échec de 64% à 3 ans.)

Damon, LE, Johnson, JL, Niedzwiecki, D. « Immunochemotherapy et greffe de cellules souches autologues pour les patients non traités atteints de lymphome à cellules du manteau: CALGB 59909”. J Clin Oncol.. vol. 27. 2009. p. 6101 à 8. (Dans cette étude de phase deux de chimio-immunothérapie agressive suivie d’une greffe de cellules souches autologues dans un groupe coopératif MCL, la survie sans progression à 5 ans était de 56%.)

Dreyling, m, Lenz, G, Hoster, E., « La consolidation précoce par radiochimiothérapie myéloablative suivie d’une transplantation autologue de cellules souches en première rémission prolonge significativement la survie sans progression dans le lymphome à cellules du manteau: résultats d’un essai randomisé prospectif du réseau européen MCL”. Sang. vol. 105. 2005. p. 2677 à 2684. (Cette étude randomisée a démontré un allongement de la survie sans progression chez les patients ayant reçu une greffe de cellules souches autologue par rapport à l’interféron.)

Geisler, CH, Kolstad, Un, Laurell, A., « À Long terme de survie sans progression de lymphome à cellules du manteau après intensive de la ligne de front immunochemotherapy avec in vivo-purgés les cellules souches: un non randomisée de la phase 2 de l’étude multicentrique par le Nordic Lymphome de Groupe”. Sang. vol. 112. 2008. p. 2687 à 93. (Cette étude de phase deux a montré une survie sans événement de 4 ans de 63% chez les patients atteints de MCL traités par chimioimmunothérapie agressive suivie d’une greffe de cellules souches autologue MCL.)

Martin, P, Chadburn, Un, Christos, P. « Résultats reportés traitement initial du lymphome à cellules du manteau”. J Clin Oncol.. vol. 27. 2009. p. 1209 à 13., (Cette étude démontre que chez certains patients atteints de MCL, un traitement initial différé est une option thérapeutique raisonnable.)

Perez-Galan, P, Dreyling, m, Wiestner, A.. « Lymphome à cellules du manteau: la biologie, la pathogenèse et la base moléculaire de traitement dans l’ère de la génomique”. Sang. vol. 117. 2011. pp. 26-38. (Cet article est une revue complète de la biologie du lymphome à cellules du manteau et examine la justification des approches ciblées de la thérapie.)