mises en garde

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précautions

réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS)/hypersensibilité Multiorganique

réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS), a eu lieu avec Neurontin. Certaines de ces réactions ont été fatales ou potentiellement mortelles., La robe présente généralement, mais pas exclusivement, de la fièvre, des éruptions cutanées et/ou une lymphadénopathie, en association avec d’autres atteintes du système organique, telles que l’hépatite, la néphrite, des anomalies hématologiques, une myocardite ou une myosite ressemblant parfois à une infection virale aiguë. L’éosinophilie est souvent présente. Ce trouble est variable dans son expression, et d’autres systèmes d’organes non notés ici peuvent être impliqués.

Il est important de noter que des manifestations précoces d’hypersensibilité, telles que de la fièvre ou une lymphadénopathie, peuvent être présentes même si une éruption cutanée n’est pas évidente., Si de tels signes ou symptômes sont présents, le patient doit être évalué immédiatement. NEURONTIN doit être arrêté si une autre étiologie des signes ou symptômes ne peut être établie.

anaphylaxie et œdème de Quincke

NEURONTIN peut provoquer une anaphylaxie et un œdème de Quincke après la première dose ou à tout moment pendant le traitement. Dans les cas signalés, les signes et symptômes comprenaient des difficultés respiratoires, un gonflement des lèvres, de la gorge et de la langue et une hypotension nécessitant un traitement d’urgence., Les Patients doivent être informés de l’arrêt de NEURONTIN et consulter immédiatement un médecin s’ils présentent des signes ou des symptômes d’anaphylaxie ou d’œdème de Quincke.

effets sur la conduite et L’utilisation de machines lourdes

Les Patients prenant NEURONTIN ne doivent pas conduire avant d’avoir acquis une expérience suffisante pour évaluer si NEURONTIN altère leur capacité à conduire. Les études de performance de conduite menées avec une promédicament de gabapentine (comprimé de gabapentine enacarbil, libération prolongée) indiquent que la gabapentine peut entraîner une altération significative de la conduite., Les prescripteurs et les patients doivent être conscients que la capacité des patients à évaluer leur propre compétence de conduite, ainsi que leur capacité à évaluer le degré de somnolence causée par NEURONTIN, peut être imparfaite. La durée de la déficience de la conduite après le début du traitement par NEURONTIN est inconnue. On ignore si la déficience est liée à la somnolence ou à d’autres effets de NEURONTIN.,

de plus, étant donné que NEURONTIN provoque une somnolence et des étourdissements , les patients doivent être avisés de ne pas utiliser de machines complexes avant d’avoir acquis une expérience suffisante sur NEURONTIN pour évaluer si NEURONTIN nuit à leur capacité à effectuer de telles tâches.

Somnolence/sédation et vertiges

Au cours des essais contrôlés sur l’épilepsie chez des patients âgés de plus de 12 ans recevant des doses de NEURONTIN allant jusqu’à 1800 mg par jour, la somnolence, les vertiges et l’ataxie ont été rapportés à un taux plus élevé chez les patients recevant NEURONTIN que chez le placebo: c.-à-d.,, 19% dans le médicament contre 9% dans le placebo pour la somnolence, 17% dans le médicament contre 7% dans le placebo pour les vertiges et 13% dans le médicament contre 6% dans le placebo pour l’ataxie. Dans ces essais, la somnolence, l’ataxie et la fatigue ont été des effets indésirables fréquents conduisant à l’arrêt de NEURONTIN chez les patients âgés de plus de 12 ans, avec respectivement 1,2%, 0,8% et 0,6% d’arrêt pour ces événements.

Au cours des essais contrôlés chez les patients présentant une névralgie post-herpétique, une somnolence et des vertiges ont été rapportés à un taux supérieur à celui du placebo chez les patients recevant NEURONTIN, à des doses allant jusqu’à 3600 mg par jour: I.,E., 21% chez les patients traités par NEURONTIN contre 5% chez les patients traités par placebo pour somnolence et 28% chez les patients traités par NEURONTIN contre 8% chez les patients traités par placebo pour vertiges. Les étourdissements et la somnolence ont été parmi les effets indésirables les plus fréquents conduisant à l’arrêt du traitement par NEURONTIN.

Les Patients doivent être soigneusement observés pour détecter les signes de dépression du système nerveux central (SNC), tels que la somnolence et la sédation, lorsque NEURONTIN est utilisé avec d’autres médicaments ayant des propriétés sédatives en raison d’une synergie potentielle., En outre, les patients nécessitant un traitement concomitant par la morphine peuvent présenter une augmentation des concentrations de gabapentine et nécessiter un ajustement posologique .

sevrage convulsions précipitées, État de mal épileptique

les antiépileptiques ne doivent pas être interrompus brusquement en raison de la possibilité d’une augmentation de la fréquence des crises.

dans les études d’épilepsie contrôlées versus placebo chez des patients > âgés de 12 ans, l’incidence de l’état de mal épileptique chez les patients recevant NEURONTIN était de 0,6% (3 sur 543) contre 0,5% chez les patients recevant le placebo (2 sur 378)., Parmi les 2074 patients>âgés de 12 ans traités par NEURONTIN dans toutes les études sur l’épilepsie (contrôlée et non contrôlée), 31 (1,5%) présentaient un État de mal épileptique. Parmi ceux-ci, 14 patients n’avaient aucun antécédent d’état de mal épileptique avant le traitement ou pendant la prise d’autres médicaments. Étant donné que des données historiques adéquates ne sont pas disponibles, il est impossible de dire si le traitement par NEURONTIN est associé ou non à un taux d’état de mal épileptique plus élevé ou plus faible que ce qui serait attendu dans une population similaire non traitée par NEURONTIN.,

comportement et idéation suicidaires

Les médicaments antiépileptiques (Dea), y compris NEURONTIN, augmentent le risque de pensées ou de comportements suicidaires chez les patients prenant ces médicaments pour n’importe quelle indication. Les Patients traités par un DEA pour n’importe quelle indication doivent être surveillés pour détecter l’apparition ou l’aggravation d’une dépression, de pensées ou de comportements suicidaires et/ou de tout changement inhabituel d’humeur ou de comportement.,

des analyses groupées de 199 essais cliniques contrôlés versus placebo (mono-et traitement d’appoint) de 11 Dea différents ont montré que les patients randomisés vers l’un des DEA présentaient environ deux fois plus de risques de pensées ou de comportements suicidaires (risque relatif ajusté 1,8, IC à 95%: 1,2, 2,7) que les patients randomisés vers le placebo. Dans ces essais, dont la durée médiane du traitement était de 12 semaines, le taux d’incidence estimé de comportement ou d’idéation suicidaire chez 27 863 patients traités par Dea était de 0,43%, comparativement à 0.,24% parmi 16 029 patients traités par placebo, ce qui représente une augmentation d’environ un cas de pensée ou de comportement suicidaire pour 530 patients traités. Il y avait quatre suicides chez les patients traités par des médicaments dans les essais et aucun chez les patients traités par placebotreated, mais le nombre est trop petit pour permettre toute conclusion sur l’effet du médicament sur le suicide.

le risque accru de pensées ou de comportements suicidaires avec les DEA a été observé dès une semaine après le début du traitement médicamenteux avec les DEA et a persisté pendant la durée du traitement évalué., Étant donné que la plupart des essais inclus dans l’analyse ne s’étendaient pas au-delà de 24 semaines, le risque de pensées suicidaires ou de comportement au-delà de 24 semaines n’a pas pu être évalué.

le risque de pensées ou de comportements suicidaires était généralement constant parmi les médicaments dans les données analysées. La constatation d’un risque accru avec des DEA dont les mécanismes d’action varient et dans une gamme d’indications suggère que le risque s’applique à tous les Dea utilisés pour n’importe quelle indication. Le risque n’a pas varié substantiellement selon l’âge (5-100 ans) dans les essais cliniques analysés., Le tableau 2 présente le risque absolu et relatif par indication pour tous les Dea évalués.,dication for Antiepileptic Drugs in the Pooled Analysis

Indication Placebo Patients with Events Per 1,000 Patients Drug Patients with Events Per 1,000 Patients Relative Risk: Incidence of Events in Drug Patients/Incidence in Placebo Patients Risk Difference: Additional Drug Patients with Events Per 1,000 Patients
Epilepsy 1.,0 3.4 3.5 2.4
Psychiatric 5.7 8.5 1.5 2.9
Other 1.0 1.8 1.9 0.9
Total 2.4 4.3 1.8 1.,9

le risque relatif de pensées ou de comportements suicidaires était plus élevé dans les essais cliniques pour l’épilepsie que dans les essais cliniques pour des affections psychiatriques ou autres, mais les différences de risque absolu étaient similaires pour l’épilepsie et les indications psychiatriques.

toute personne qui envisage de prescrire NEURONTIN ou tout autre DEA doit équilibrer le risque de pensées ou de comportements suicidaires avec le risque de maladie non traitée., L’épilepsie et de nombreuses autres maladies pour lesquelles des DEA sont prescrits sont elles-mêmes associées à la morbidité et à la mortalité et à un risque accru de pensées et de comportements suicidaires. Si des pensées et un comportement suicidaires apparaissent pendant le traitement, le prescripteur doit déterminer si l’apparition de ces symptômes chez un patient donné peut être liée à la maladie traitée.,

Les Patients, leurs soignants et leurs familles devraient être informés que les Dea augmentent le risque de pensées et de comportements suicidaires et devraient être informés de la nécessité d’être vigilants à l’apparition ou à l’aggravation des signes et symptômes de la dépression, à tout changement inhabituel d’humeur ou de comportement, ou à l’émergence de pensées Les comportements préoccupants doivent être signalés immédiatement aux fournisseurs de soins de santé.,

effets indésirables neuropsychiatriques (patients pédiatriques âgés de 3 à 12 ans)

L’utilisation de la gabapentine chez les patients pédiatriques atteints d’épilepsie âgés de 3 à 12 ans est associée à la survenue d’effets indésirables liés au SNC. Les plus importants d’entre eux peuvent être classés dans les catégories suivantes: 1) labilité émotionnelle (principalement des problèmes de comportement), 2) hostilité, y compris les comportements agressifs, 3) trouble de la pensée, y compris les problèmes de concentration et le changement de performance scolaire, et 4) hyperkinésie (principalement agitation et hyperactivité)., Parmi les patients traités par la gabapentine, la plupart des réactions étaient d’intensité légère à modérée.

dans les essais cliniques contrôlés d’épilepsie chez des patients pédiatriques âgés de 3 à 12 ans, l’incidence de ces effets indésirables était la suivante: labilité émotionnelle 6% (patients traités par gabapentine) contre 1,3% (patients traités par placebo); hostilité 5,2% contre 1,3%; hyperkinésie 4,7% contre 2,9%; et trouble de la pensée 1,7% contre 0%. L’une de ces réactions, un rapport d’hostilité, a été considérée comme grave. L’arrêt du traitement par la gabapentine s’est produit en 1.,3% des patients signalant une labilité émotionnelle et une hyperkinésie et 0,9% des patients traités par la gabapentine signalant une hostilité et un trouble de la pensée. Un patient placebotreated (0.4%) s’est retiré en raison de la labilité émotionnelle.

potentiel tumorigène

dans une étude de cancérogénicité orale, la gabapentine a augmenté l’incidence des tumeurs à cellules acineuses pancréatiques chez le rat . La signification clinique de cette découverte est inconnue. L’expérience clinique au cours du développement avant commercialisation de la gabapentine ne fournit aucun moyen direct d’évaluer son potentiel d’induire des tumeurs chez l’homme.,

dans des études cliniques en traitement d’appoint dans l’épilepsie comprenant 2 085 patients-années d’exposition chez des patients >âgés de 12 ans, de nouvelles tumeurs ont été rapportées chez 10 patients (2 Seins, 3 Cerveaux, 2 poumons, 1 surrénale, 1 lymphome non hodgkinien, 1 carcinome de l’endomètre in situ), et les tumeurs préexistantes 2 ans après l’arrêt de Neurontin., Sans connaissance de l’incidence de fond et de la récurrence dans une population similaire non traitée par NEURONTIN, il est impossible de savoir si l’incidence observée dans cette cohorte est ou n’est pas affectée par le traitement.

décès soudain et inexpliqué chez les patients épileptiques

au cours du développement avant commercialisation de NEURONTIN, 8 décès soudains et inexpliqués ont été enregistrés parmi une cohorte de 2203 patients épileptiques traités (2103 patients-années d’exposition) par NEURONTIN.

certains d’entre eux pourraient représenter des décès liés à des convulsions dans lesquels la saisie n’a pas été observée, par exemple, de , la nuit. Cela représente une incidence de 0,0038 décès par patient-année. Bien que ce taux dépasse celui attendu dans une population saine appariée pour l’âge et le sexe, il se situe dans la fourchette des estimations de l’incidence des décès soudains inexpliqués chez les patients épileptiques ne recevant pas NEURONTIN (allant de 0,0005 pour la population générale d’épileptiques à 0,003 pour une population d’essai clinique similaire à celle du programme NEURONTIN, à 0,005 pour les patients atteints d’épilepsie réfractaire)., Par conséquent, la question de savoir si ces chiffres sont rassurants ou soulèvent d’autres préoccupations dépend de la comparabilité des populations rapportées à la cohorte NEURONTIN et de l’exactitude des estimations fournies.

information sur les conseils aux patients

conseillez au patient de lire l’étiquetage des patients approuvé PAR LA FDA (Guide des médicaments).

informations sur l’Administration

informez les patients que NEURONTIN est pris par voie orale avec ou sans nourriture., Informez les patients que, s’ils divisent le comprimé de 600 mg ou de 800 mg pour administrer un demi-comprimé, ils doivent prendre le demi-comprimé non utilisé comme dose suivante. Conseillez aux patients de jeter les demi-comprimés non utilisés dans les 28 jours suivant la division du comprimé marqué.,

réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS)/hypersensibilité Multiorganique

avant l’initiation du traitement par NEURONTIN, informez les patients qu’une éruption cutanée ou d’autres signes ou symptômes d’hypersensibilité (tels que fièvre ou adénopathie) peuvent annoncer un événement médical grave et que le patient doit signaler immédiatement un tel événement à un médecin .

anaphylaxie et angioedème

conseillez aux patients d’arrêter NEURONTIN et de consulter un médecin s’ils développent des signes ou des symptômes d’anaphylaxie ou d’angioedème .,

étourdissements et Somnolence et effets sur la conduite et L’utilisation de machines lourdes

avisez les patients que NEURONTIN peut provoquer des étourdissements, une somnolence et d’autres symptômes et signes de dépression du SNC. D’autres médicaments ayant des propriétés sédatives peuvent augmenter ces symptômes. Par conséquent, bien que la capacité des patients à déterminer leur niveau de déficience puisse ne pas être fiable, conseillez-leur de ne pas conduire de voiture ni d’utiliser d’autres machines complexes jusqu’à ce qu’ils aient acquis une expérience suffisante sur NEURONTIN pour évaluer si cela affecte ou non leur performance mentale et/ou motrice., Informez les patients qu’on ne sait pas combien de temps dure cet effet .

pensées et comportements suicidaires

informez le patient, ses soignants et sa famille que les Dea, y compris NEURONTIN, peuvent augmenter le risque de pensées et de comportements suicidaires. Informer les patients de la nécessité d’être attentif à l’apparition ou l’aggravation des symptômes de la dépression, les changements inhabituels dans humeur ou de comportement, ou l’apparition de pensées suicidaires, comportement, ou des pensées à propos de l’automutilation. Demandez aux patients de signaler immédiatement aux fournisseurs de soins de santé les comportements préoccupants .,

utilisation pendant la grossesse

demandez aux patientes d’aviser leur médecin si elles tombent enceintes ou ont l’intention de le devenir pendant le traitement, et d’aviser leur médecin si elles allaitent ou ont l’intention d’allaiter pendant le traitement .

encouragez les patientes à s’inscrire au registre de grossesse de la NAEDA si elles tombent enceintes. Ce registre recueille des informations sur la sécurité des médicaments antiépileptiques pendant la grossesse. Pour s’inscrire, les patients peuvent appeler le numéro sans frais 1-888-233-2334 .,

toxicologie Non clinique

carcinogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité

carcinogenèse

la gabapentine a été administrée par voie orale à des souris et à des rats dans le cadre d’études de carcinogénicité de 2 ans. Aucun signe de cancérogénicité liée au médicament n’a été observé chez les souris traitées à des doses allant jusqu’à 2000 mg/kg/jour. À 2000 mg / kg, l’exposition plasmatique à la gabapentine (ASC) chez la souris était environ 2 fois plus élevée que chez l’homme à la MRHD de 3600 mg/jour., Chez les rats, des augmentations de l’incidence de l’adénome et du carcinome à cellules acineuses pancréatiques ont été observées chez les rats mâles recevant la dose la plus élevée (2000 mg/kg), mais pas à des doses de 250 ou 1000 mg/kg/jour. À 1 000 mg/kg, l’exposition plasmatique à la gabapentine (ASC) chez le rat était environ 5 fois plus élevée que chez l’homme à la MRHD.

des études conçues pour étudier le mécanisme de la carcinogenèse pancréatique induite par la gabapentine chez le rat indiquent que la gabapentine stimule la synthèse de l’ADN dans les cellules acineuses pancréatiques du rat in vitro et, par conséquent, peut agir comme promoteur tumoral en augmentant l’activité mitogène., On ne sait pas si la gabapentine a la capacité d’augmenter la prolifération cellulaire chez d’autres types de cellules ou chez d’autres espèces, y compris les humains.

mutagenèse

la gabapentine n’a pas démontré de potentiel mutagène ou génotoxique in vitro (test D’Ames, test de mutation hgprt dans des cellules pulmonaires de hamster chinois) et in vivo (test d’aberration chromosomique et de micronoyaux dans la moelle osseuse de hamster chinois, micronoyaux de souris, synthèse d’ADN non programmée dans des hépatocytes de rat).,

altération de la fertilité

aucun effet indésirable sur la fertilité ou la reproduction n’a été observé chez le rat à des doses allant jusqu’à 2000 mg / kg. À 2000 mg / kg, l’exposition plasmatique à la gabapentine (ASC) chez le rat est environ 8 fois plus élevée que chez l’homme à la MRHD.

Utilisation dans des Populations spécifiques

grossesse

registre de L’exposition à la grossesse

Il existe un registre de l’exposition à la grossesse qui surveille l’issue de la grossesse chez les femmes exposées à des médicaments antiépileptiques (Dea), tels que NEURONTIN, pendant la grossesse., Encouragez les femmes qui prennent NEURONTIN pendant la grossesse à s’inscrire au Registre nord-américain des médicaments antiépileptiques (NAAED) en appelant le numéro sans frais 1-888-233-2334 ou en visitant http://www.aedpregnancyregistry.org/.

résumé des risques

Il n’existe pas de données adéquates sur les risques de développement associés à L’utilisation de NEURONTIN chez la femme enceinte., Dans des études non cliniques chez la souris, le rat et le lapin, la gabapentine était toxique pour le développement (augmentation des anomalies squelettiques et viscérales fœtales et augmentation de la mortalité embryofétale) lorsqu’elle était administrée à des animaux gravides à des doses similaires ou inférieures à celles utilisées en clinique .

dans la population générale des États-Unis, le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausse couche dans les grossesses cliniquement reconnues est de 2 à 4% et de 15 à 20%, respectivement. Le risque de fond de malformations congénitales majeures et de fausse couche pour la population indiquée est inconnu.,

données

données animales

lorsque des souris gravides ont reçu des doses orales de gabapentine (500, 1000 ou 3000 mg/kg / jour) pendant la période d’organogenèse, une toxicité embryofétale (augmentation de l’incidence des variations squelettiques) a été observée aux deux doses les plus élevées. La dose sans effet de toxicité pour le développement embryofétal chez la souris (500 mg / kg/jour) est inférieure à la dose maximale recommandée chez l’homme (MRHD) de 3600 mg sur une base de surface corporelle (mg / m2).,

dans les études au cours desquelles des rats ont reçu des doses orales de gabapentine (500 à 2000 mg/kg/jour) pendant la grossesse, des effets indésirables sur le développement de la progéniture (augmentation de l’incidence de l’hydroréter et/ou de l’hydronéphrose) ont été observés à toutes les doses. La dose la plus faible testée est similaire à la MRHD en mg/m2.

lorsque des lapines gravides ont été traitées avec de la gabapentine pendant la période d’organogenèse, une augmentation de la mortalité embryofétale a été observée à toutes les doses testées (60, 300 ou 1500 mg / kg). La dose la plus faible testée est inférieure à la MRHD en mg/m2.,

dans une étude publiée, la gabapentine (400 mg/kg/jour) a été administrée par injection intrapéritonéale à des souris néonatales au cours de la première semaine postnatale, une période de synaptogenèse chez les rongeurs (correspondant au dernier trimestre de grossesse chez l’homme). La gabapentine a provoqué une diminution marquée de la formation de synapses neuronales dans le cerveau de souris intactes et une formation anormale de synapses neuronales dans un modèle murin de réparation synaptique. Il a été démontré in vitro que la gabapentine interfère avec l’activité de la sous-unité α2δ des canaux calciques activés par tension, un récepteur impliqué dans la synaptogenèse neuronale., La signification clinique de ces résultats est inconnue.

la Lactation

Résumé des Risques

Elle est sécrétée dans le lait maternel après administration orale. Les effets sur le nourrisson allaité et sur la production de lait sont inconnus. Les avantages de l’allaitement maternel pour le développement et la santé doivent être pris en compte, de même que le besoin clinique de NEURONTIN de la mère et les effets indésirables potentiels de NEURONTIN ou de la maladie maternelle sous-jacente sur le nourrisson allaité.,

Utilisation pédiatrique

L’innocuité et l’efficacité de NEURONTIN dans la prise en charge de la névralgie post-herpétique chez les patients pédiatriques n’ont pas été établies.

La Sécurité et l’efficacité en tant que traitement d’appoint dans le traitement des crises partielles chez les patients pédiatriques de moins de 3 ans n’ont pas été établies .

Utilisation gériatrique

le nombre total de patients traités par NEURONTIN dans les essais cliniques contrôlés chez les patients atteints de névralgie post-herpétique était de 336, dont 102 (30%) étaient âgés de 65 à 74 ans et 168 (50%) étaient âgés de 75 ans et plus., Il y avait un effet de traitement plus important chez les patients de 75 ans et plus par rapport aux patients plus jeunes qui ont reçu la même dose. Étant donné que la gabapentine est presque exclusivement éliminée par excrétion rénale, l’effet thérapeutique plus important observé chez les patients ≥75 ans peut être une conséquence d’une exposition accrue à la gabapentine pour une dose donnée résultant d’une diminution de la fonction rénale liée à l’âge. Cependant, d’autres facteurs ne peuvent être exclus. Les types et l’incidence des effets indésirables étaient similaires dans tous les groupes d’âge, à l’exception de l’œdème périphérique et de l’ataxie, qui avaient tendance à augmenter avec l’âge.,

Les études cliniques de NEURONTIN dans l’épilepsie n’ont pas inclus un nombre suffisant de sujets âgés de 65 ans et plus pour déterminer s’ils répondaient différemment des sujets plus jeunes. D’autres expériences cliniques rapportées n’ont pas permis d’identifier de différences dans les réponses entre les patients âgés et les patients plus jeunes. En général, la sélection de la dose chez un patient âgé doit être prudente, en commençant généralement à l’extrémité inférieure de la plage de dosage, reflétant la plus grande fréquence de diminution de la fonction hépatique, rénale ou cardiaque, et de maladie concomitante ou d’un autre traitement médicamenteux.,

ce médicament est connu pour être essentiellement excrété par le rein, et le risque de réactions toxiques à ce médicament peut être plus élevé chez les patients présentant une insuffisance rénale. Étant donné que les patients âgés sont plus susceptibles d’avoir une diminution de la fonction rénale, des précautions doivent être prises dans le choix de la dose et la dose doit être ajustée en fonction des valeurs de clairance de la créatinine chez ces patients .

insuffisance rénale

Une adaptation posologique est nécessaire chez les patients adultes dont la fonction rénale est altérée . Les patients pédiatriques atteints d’insuffisance rénale n’ont pas été étudiés.,

un ajustement posologique est nécessaire chez les patients sous hémodialyse .