Discussion

Le grand nombre de patients atteints de LPA nouvellement diagnostiquée et le long suivi rapporté ici confirment l’amélioration de la survie au fil du temps dans une étude basée sur la population américaine. Malheureusement, le taux de mortalité précoce n’a diminué que modestement au fil du temps et semble significativement plus élevé que celui rapporté dans les essais cliniques multicentriques contemporains. Ceci malgré la grande disponibilité de L’ATRA après l’approbation par la FDA en novembre 1995.,

étant donné que presque tous les patients obtiennent une rémission complète avec une ATRA combinée à une chimiothérapie à base d’anthracycline et que le taux de rechute une fois qu’un patient est en rémission complète est très bas17,la mort précoce principalement due à une hémorragie avant et pendant le traitement d’induction reste actuellement la principale cause18 des études antérieures qui ont examiné les tendances dans les résultats de L’APL ont rapporté une réduction spectaculaire du taux de mortalité précoce de 5% à 10% depuis l’introduction de L’ATRA.,7-12,19 cela se compare favorablement au taux de mortalité précoce signalé de ≤ 20% chez les patients traités avant que L’ATRA ne devienne disponible.20-22 cependant, ces études ont été principalement menées dans des cohortes de taille modeste de patients hautement sélectionnés dans un cadre d’essai clinique et ne tiennent pas compte des patients qui meurent de complications hémorragiques avant l’inscription à l’essai clinique., De plus,étant donné que seule une petite minorité de patients atteints de cancer sont inscrits dans des études cliniques23,24 et que la plupart des patients atteints de LPA sont traités dans des établissements ayant une expérience limitée25, les informations provenant de ces essais, bien qu’elles soient clairement importantes, ne peuvent être généralisées et ne représentent peut-être pas l’incidence réelle du taux de mortalité précoce.

en fait, plusieurs études d’observation, bien que petites, menées dans un seul établissement, suggèrent que le taux de mortalité précoce pourrait être plus élevé que ce qui est rapporté dans les essais cliniques de groupe coopératif.,26-28 cependant, toutes ces études à centre unique sont limitées par le même biais de sélection présent dans les données des essais cliniques. Plus récemment, une étude basée sur la population du registre suédois de la leucémie aiguë chez l’adulte a signalé un taux de mortalité précoce élevé de 29% chez 105 patients diagnostiqués entre 1997 et 2006.29 à notre connaissance, notre étude est la plus grande étude basée sur la population à fournir un aperçu du taux de mortalité précoce chez une grande population,

le taux de mortalité précoce plus élevé que précédemment rapporté et seulement légèrement amélioré après l’approbation de L’ATRA montré dans notre étude indique que la disponibilité de L’ATRA en soi n’a pas éliminé la principale cause d’échec du traitement dans L’APL. Il a été démontré que la mise en place d’un effort international visant à reconnaître et à traiter précocement la LPA réduit considérablement la mortalité précoce dans les pays en développement.,30 de même, pour d’autres maladies, comme le syndrome coronarien aigu, qui nécessitent une initiation rapide du traitement approprié, l’effort concerté et l’application de la loi par les organisations professionnelles et les hôpitaux pour établir une recommandation de prise en charge spécifique ont considérablement amélioré les résultats cliniques.,31 notre étude montre donc la nécessité d’éduquer les fournisseurs de soins de santé dans un large éventail de domaines médicaux, y compris les médecins des services d’urgence, les infirmières, les internistes et les médecins de famille, qui pourraient être les premiers à évaluer que ces patients ont un effet majeur sur la mort précoce et le taux de guérison de, Plus important encore, il est clairement nécessaire de fournir les connaissances nécessaires pour reconnaître L’APL comme une urgence médicale qui nécessite des actions spécifiques et simultanées, y compris une initiation rapide de L’ATRA, des soins de soutien agressifs pour contrer la coagulopathie et un transfert vers des centres médicaux expérimentés lorsque la maladie est suspectée pour la première fois.

pour mettre en œuvre l’institution immédiate de la thérapie appropriée dans APL, les fournisseurs de soins de santé doivent maintenir une grande vigilance pour le diagnostic potentiel., Dans la plupart des cas, le diagnostic D’APL est suggéré par la morphologie caractéristique de la population de cellules leucémiques32 et la présentation clinique avec un syndrome hémorragique et une coagulopathie sévère., Les Patients présentant un risque élevé de complications hémorragiques mortelles ont été associés aux facteurs suivants: saignement actif, hypofibrinogénémie (< 100 mg/dL), augmentation des produits de dégradation de la fibrine ou des D-dimères associée à un temps de prothrombine prolongé ou à un temps de thromboplastine partielle activée, ainsi qu’à une augmentation du nombre de globules blancs et de blastes périphériques, à des taux anormaux de créatinine ou à un mauvais état de performance.,25 étant donné que L’ATRA est connu pour améliorer rapidement les signes biochimiques de la coagulopathie APL, le traitement par L’ATRA doit être initié sans attendre la confirmation génétique du diagnostic car il est peu probable que L’atra ait un effet délétère si l’évaluation génétique ne confirme pas le diagnostic D’APL.

bien que la confirmation génétique de la fusion LMP / RARA de la lésion spécifique soit nécessaire pour établir le diagnostic définitif de LPA, les résultats des tests FISH et RT-PCR peuvent ne pas être immédiatement disponibles dans les hôpitaux communautaires et nécessiter un délai d’exécution de 1 à 2 jours., Il a été démontré que les améliorations de l’immunomodulation avec anti-PML mAb 33 sur des frottis secs de BM ou même des échantillons de sang périphérique établissent un diagnostic rapide en < 4 heures avec une sensibilité et une spécificité élevées.34 Ce test peut être particulièrement utile dans les petits centres qui n’ont pas un accès immédiat à un laboratoire de diagnostic moléculaire., Cependant, ces tests ne doivent pas retarder l’initiation de L’ATRA en cas de suspicion D’APL, et les patients doivent immédiatement commencer L’ATRA OU être transférés dans des centres plus expérimentés équipés d’ATRA et de ressources pour fournir un soutien agressif avec des produits sanguins.

bien que notre étude n’ait montré aucune différence significative dans le taux de mortalité précoce entre les patients traités dans les comtés urbains et ruraux, un taux plus élevé de saignements graves et de décès précoce a été rapporté chez les patients traités dans des établissements non spécialisés ou inexpérimentés.,18,25 cet écart peut être dû à l’analyse statistique limitée chez les patients traités dans les comtés ruraux dans notre étude en raison de la petite taille de l’échantillon, ou parce que les centres de traitement peuvent ne pas être aussi critiques que l’expérience et l’expertise des fournisseurs de soins de santé. Étant donné que la LPA est un sous-type rare de LMA associé à une coagulopathie complexe lors de la présentation et traité différemment des autres sous-types de LMA, un accès immédiat et efficace à des centres médicaux expérimentés est essentiel pour atteindre le taux de guérison élevé qui a été fréquemment rapporté dans les grands essais cliniques.,

l’étude rapportée ici a également montré plusieurs résultats remarquables sur les taux de survie et d’incidence à long terme. Premièrement, la survie s’est améliorée de la période civile 1992-1995 à 1996-2001, mais il n’y a pas eu d’amélioration supplémentaire depuis 2001. L’amélioration initiale de la survie reflète probablement l’introduction de L’ATRA comme norme de soins pendant l’induction au milieu des années 1990, et l’effet de la chimiothérapie de consolidation à base d’anthracycline comme approche de traitement standard après la rémission., Deuxièmement, les taux de survie à long terme semblent inférieurs à ceux rapportés dans les essais cliniques,35,36 en particulier chez les patients âgés de ≥ 55 ans. En effet,> 50% de ces patients ne sont pas guéris de leur maladie, principalement en raison de la mortalité significativement plus élevée dans les 2 premiers mois suivant le diagnostic. Le mauvais résultat clinique chez ces patients atteints de ce qui a été traditionnellement considéré comme une maladie hautement curable donne à réfléchir et, encore une fois, souligne l’importance de réduire les décès précoces pour améliorer le taux de guérison dans APL., En outre, étant donné que seule une minorité de patients âgés sont orientés vers des centres de soins tertiaires et participent à des essais cliniques37,38,Il est encore plus essentiel de prendre conscience du risque accru de complications liées à la maladie et au traitement chez ces patients.11,39 Troisièmement, le taux annuel d’incidence de la LPA ajusté selon l’âge semble avoir légèrement augmenté au fil du temps, bien que ce taux ait varié considérablement d’une année à l’autre., L’augmentation la plus importante s’est produite de 1992-1993 à 1995-1996, reflétant probablement une sensibilisation accrue au diagnostic lorsque L’ATRA est devenu accessible au public après l’approbation de la FDA et une disponibilité et une utilisation accrues des tests cytogénétiques et moléculaires pour confirmer le diagnostic. Cependant, si l’augmentation du taux d’incidence est en partie due à l’augmentation des signalements de la maladie, il est encore plus frappant que le taux de mortalité précoce reste élevé malgré la sensibilisation accrue à la maladie et l’amélioration des tests diagnostiques.,

Les points forts de notre étude comprennent un grand nombre de patients disponibles dans un contexte de population, fournissant les données réelles sur les décès précoces et la survie à long terme chez les patients non sélectionnés atteints de LPA qui étaient très représentatifs de la population générale de patients traités aux États-Unis. Notre étude a également plusieurs limites. Bien que nous ayons tenté de fournir une vue systématique des tendances temporelles du taux de décès précoce, les points temporels et les causes spécifiques des décès au cours du premier mois suivant le diagnostic ne sont pas saisis dans l’ensemble de données SEER., Cependant, une étude récente du groupe coopératif Programa Español de Tratamientos en Hematología (PETHEMA) a rapporté que, bien que la plupart des décès précoces soient survenus au cours de la première semaine de traitement, 44% des décès hémorragiques ainsi que la plupart des décès précoces dus à une infection et au syndrome de différenciation APL se sont produits au cours des 3 semaines suivantes.,40 étant donné que l’ensemble de données SEER ne comprend pas d’informations sur les antécédents de traitement et les caractéristiques de la maladie, une analyse plus approfondie du taux de mortalité précoce et de la survie à long terme par différents groupes à risque, des anomalies chromosomiques supplémentaires et des mutations moléculaires n’ont pas pu être effectuées dans notre étude. Enfin, l’ensemble de données SEER peut ne pas avoir capturé les patients qui ont été traités avec un diagnostic présumé de” LMA non spécifié autrement  » et qui sont décédés par la suite d’une hémorragie sans être reconnus comme ayant une LAP., Par conséquent, le taux de mortalité précoce pourrait même être plus élevé que celui indiqué dans notre analyse.

En conclusion, notre étude montre que le taux de mortalité précoce reste élevé chez les APL malgré L’ATRA. L’APL doit être reconnue par tous les cliniciens comme une urgence médicale qui nécessite l’initiation rapide de L’ATRA et l’aiguillage immédiat vers des centres spécialisés et plus expérimentés. En outre, les améliorations majeures des taux de mortalité précoce et de guérison des LPA ne dépendront pas de nouveaux médicaments, mais de l’éducation des prestataires de soins de santé dans un large éventail de domaines médicaux.