lévamisole comme adultérant de cocaïne

en juillet 2009, la Drug Enforcement Agency (DEA) a signalé que le lévamisole était un composant de 69% de la cocaïne saisie entrant aux États-Unis (9), et des rapports plus récents estiment que la proportion de cocaïne lacée avec du lévamisole pourrait maintenant être plus élevée que 80% (10, 11).

produit pour la première fois en 1966 (12),le lévamisole, dérivé de l’imidazothiazole (8), est un agent anthelminthique qui agit comme stimulant aganglion chez les mammifères et comme bloqueur musculaire dépolarisant chez les innématodes., En stimulant les récepteurs de l’acétylcholine (AChR), le lévamisole entraîne un afflux de calcium et provoque une contraction musculaire soutenue (13). Aminorex, un métabolite du lévamisole etla substance semblable à l’amphétamine, a été commercialisée comme anorectique (coupe-faim)au milieu des années 1960 en Autriche, en Suisse et en Allemagne. Il a ensuite été trouvépour provoquer une vasoconstriction pulmonaire et après un certain nombre de décès dus àl’hypertension pulmonaire, le médicament a ensuite été retiré en 1972 (1, 8, 14)., Chez l’homme, le lévamisole a été utilisé cliniquement comme anthelminthique et comme agent immunomodulateur pour les affections inflammatoires (telles que le syndrome néphritique pédiatrique et la polyarthrite rhumatoïde) (15) et le cancer colorectal (nom de marque:Ergamisol) (16)., En 2000, il a été retiré du marché américain en raison d’effets secondaires et n’est actuellement commercialisé qu’à des fins vétérinaires (1, 8), bien que la détection de ses métabolites—y compris l’aminorex, le rexamino et LA4-phényl-2-imidazolidinone (II)—dans certains échantillons officiels récents de sang et d’urine de chevaux de course ait mis en évidence l’utilisation potentielle du lévamisole pour doperacehors (17).

initialement considéré comme un contaminant curieux, le lévamisole dans la cocaïne a progressivement commencé à développer un profil plus élevé. En avril 2008, Le Nouveau-Mexique a connu un groupe amystérieux de cas d’agranulocytose (9)., Une enquête plus approfondie a révélé que la cocaïne était une exposition commune dans 11 cas entre avril 2008 et novembre 2009 (9). À peu près au même moment, innovembre 2008, des responsables de la santé publique de la Colombie-Britannique et de l’Alberta, au Canada,ont signalé la détection d’une autre drogue, le lévamisole, à partir d’échantillons de cocaïne et de l’attirail de consommateurs de cocaïne atteints d’agranulocytose (9)., Dix autres cas d’agranulocytose ont été identifiés chez des consommateurs de cocaïne entre avril et novembre 2009, à Seattle,dans L’État de Washington, et sur les 21 cas d’agranulocytose au Nouveau-Mexique, le lévamisole a été détecté dans quatre des cinq échantillons prélevés sur des patients (9)., Peu de temps après, une série de six cas ont été identifiés dans lesquels une exposition à la cocaïne contaminée au lévamisole a été associée au développement de purpura, vascularite et neutropénie; les six patients ont tous présenté un purpura et des lésions cutanées nécrotiques sur diverses parties du corps, avec une nécrose bilatérale de l’oreille survenant chez cinq des six patients,des résultats de biopsie cutanée ont révélé des thrombus intravasculaires chez quatre patients, des vascularites de petits vaisseaux chez deux patients, une vascularite leucocytoclastique chez deux patients et une neutropénie chez trois patients (18).,

à elle seule, la cocaïne peut précipiter des événements cardiaques mettant la vie en danger, même à des doses relativement faibles et en l’absence d’une maladie sous-jacente apparente du système cardiovasculaire(2, 19); cependant, on a observé que les patients atteints d’infarctus du myocarde (im) associé à la cocaïne étaient âgés et avaient des antécédents médicaux significatifs de maladie coronarienne (CAD) et de douleur thoracique (bien que moins fréquemment) (20). En tant que sympathomimétique, la cocaïne induitvasoconstriction, augmente la pression artérielle et a des effets chronotropes et inotropes positifs sur le cœur (15, 19, 21)., Avec une utilisation chronique, ilaccélère l’athérosclérose, augmente l’agrégation plaquettaire et provoque la formation de plaquerupture et de thrombus (21). On pense que l’augmentation de la demande d’oxygène myocardique en réponse à l’intoxication à la cocaïne produit une ischémie, en particulier via une vasoconstriction généralisée des artères coronaires, augmentant ainsi le risque d’IM et, par la suite,d’arythmies telles que tachycardie ventriculaire, fibrillation ventriculaire ou torsades de pointes (19, 20, 22).Le développement d’arythmies est également associé aux effets de la cocaïne sur les canaux ioniques., Le blocage des canaux sodiques par la cocaïne est associé à un complexe QRS largetachycardie, qui est similaire à la tachycardie associée aux effets de blocage des canaux sodiaux des antidépresseurs tricycliques (TCAs) (20). Potassium channelblockade, d’autre part, peut entraîner un QT élargi avec un allongement absent ou significatif du QRS, et des ondes t atypiques peuvent également être observées. Dansles cas graves, le blocage des canaux potassiques peut entraîner une tachycardie ventriculaire monomorphe ou polymorphe (c.-à-d. torsades de pointes)., L’arythmie peut également résulter d’un excès de catécholamine, présentant dans les cas plus légers une agitation psychomotrice et une tachycardie sinusale bénigne gérable avec des soins de soutien, ou dans les cas plus graves une tachycardie supraventriculaire réentrante ou une fibrillation auriculaire (20).Les autres complications associées au CVS comprennent la myocardite,l’endocardite, la crise hypertensive, la cardiomyopathie et la dissection ou la rupture aortique (2). Les crises sont un autre communcomplication (19), ainsi que leucoencéphalopathie astoxique (23). Les effets toxiques de la cocaïne apparaissent à des concentrations de 0,25-0.,5 mg/Lin de sang, mais des résultats létaux peuvent être observés à de très faibles concentrations. La voie mécaniste commune finale dans la mort subite associée à la consommation de cocaïne est généralement une arythmie (24).Le plus souvent, l’autopsie dans la mort subite liée à la cocaïne ne révèle aucune anomalie cardiaque structurale grossière.

le lévamisole est 100 à 300 fois moins puissant que la cocaïne pour bloquer la recapture de la noradrénaline (NE) et de la dopamine (DA), et il a une faible affinité pour le transporteur de theserotonin (1). Le médicament est disponible sous forme de comprimé, de solution ou de poudre (25)., Il a une demi-vie de trois à huit hoursand est sujet au métabolisme de premier passage, et certains de ses métabolites(P-hydroxylevamisole) subissent la conjugaison avec l’acide glucuronique aussi bien (25, 26). En tant que tel, sa clairance dépend de la normalefonction hépatique et rénale (26). Malgré sa courte demi-vie sérique, le lévamisole a une distribution volumeof élevée (26).

In vivo, le lévamisole est métabolisé en aminorex, qui est bioactif (1)., Une étude du métabolisme du lévamisole a démontré la présence de lévamisole inchangé et de plusieurs métabolites, y compris l’aminorex, dans les urines: 100 mg de lévamisole ont été administrés par voie orale à un sujet humain, et seulement 0,5% de ce pourcentage s’est avéré être absorbé sous forme inchangée. La concentration urinaire la plus élevée de lévamisole (>1000ng/mL) a été notée trois heures après la prise, la concentration est restée élevée(>1000 ng/mL) jusqu’à 20 heures, et le lévamisole est resté détectable dans la theurine pendant 39 heures., Aminorex a atteint sa concentration maximale dans les urines avec sept heures d’administration de lévamisole et a pu être détecté jusqu’à 54 heures après l’ingestion de lévamisole (27).

la puissance de l’aminorex s’est avérée comparable à celle de la cocaïne, et l’aminorexpeut être responsable des effets psychostimulants du lévamisole en raison de ses propriétés analogues à l’amphétamine (1). Le lévamisole, qui est hautement lipophile, traverse facilement la barrière hémato-encéphalique (BBB) et a une demi-vie plus longue que la cocaïne (1)., En tant que tel, à des doses élevées, il peut atteindre des concentrations plus élevées dans le cerveau que la cocaïne et potentialiser l’action de la cocaïne en fournissant une action supplémentaire de libération de neurotransmetteursnetet, DAT et SERT (1).Levamisole prolonge également les actions de la cocaïne en diminuant son métabolisme bycholinesterase, qui traite la cocaïne à ses métabolites inactifs et il hasbeen suggéré que levamisole peut changer les récepteurs nicotiniques ganglioniques andincrease le nombre de récepteurs de dopamine D1 dans le cerveau aussi bien (8, 15)., Le lévamisole peut également améliorer la monoaminetransmission via l’inhibition des enzymes métabolisant la monoamine MAO ou COMT(12). De plus, en raison de sa demi-vie plus longue (comme indiqué précédemment, l’aminorex est détectable dans l’urine humaine jusqu’à 54 heures après l’administration de lévamisole), le lévamisole peut continuer à affecter la recapture des neurotransmetteurs, fournissant des effets stimulants de type amphétamine même après que la cocaïne ne soit plus présente et que ses effets directs se soient estompés(1). En plus de cescaractéristiques psychoactives, l’ajout de lévamisole à la cocaïne augmenteprofits en tant que diluant (7, 8, 10)., Ces caractéristiques font du lévamisole (andaminorex) un choix attrayant en tant qu’additif à la cocaïne (1).

dans une étude portant sur 104 échantillons de « cocaïne” fournis volontairement par des utilisateurs de drogues participant à un programme de contrôle des drogues, 66 contenaient des quantités variables de lévamisole, certains échantillons ne contenant que 1% et d’autres contenant 20 fois plus de lévamisole que de cocaïne (1)., Comme des doses beaucoup plus élevées de lévamisole sont nécessaires pour affecter la recapture de la monoamine d’une manière similaire à la cocaïne, les utilisateurs de médicaments contenant un rapport lévamisole-cocaïne élevé sont susceptibles de consommer des quantités importantes afin d’obtenir les effets souhaités, ce qui les expose à des risques plus élevés d’effets secondaires graves des adultérants (1).

L’utilisation du lévamisole peut présenter un certain nombre d’effets indésirables, notamment nausées et vomissements, maux de tête, fatigue, fièvre, diarrhée, myalgie, vertiges, confusion, andrash (25)., Les complications graves comprennent l’agranulocytose, la leucopénie, la thrombocytopénie,la vasculopathie et la vascularite, la nécrose cutanée, la leucoencéphalopathie, la psychose, l’hypertension pulmonaire et l’hémorragie, la glomérulonéphrite, les emboles, l’arthrite, la CAD et l’effondrement (1, 8, 25, 28). Certaines de ces complications – y compris l’agranulocytose, les éruptions cutanées, la nécrose cutanée, la vasculopathie et la vascularite, et la glomérulonéphrite—semblent être associées à la propension du lévamisole à provoquer des réactions d’hypersensibilité chez les personnes présentant certaines prédispositions génétiques (12, 15). Par exemple, le Garff etal., décrit l’éruption de lésions cutanées chez une patiente aprèsexposition à la cocaïne / lévamisole, se présentant sous la forme d’un purpura nécrotique du nez, des joues et des extrémités (12). De telles réactions ont déjà été rapportées, avec une réapparition des symptômes après une exposition (12). Les examens sur les associations immunologiques notent des anticorps cytoplasmiques anti-neutrophiles positifs( ANCA), y compris p-ANCA (fréquemment associé à des conditions telles quepolyangite microscopique) et, moins souvent, c-ANCA (anti-PR3, fréquentementassocié à la granulomatose de Wegener), ainsi que la cryoglobulinémie de type III(12)., En termes de p-ANCA, les antigènes ciblés par la réponse immunitaire comprennent l’élastase neutrophile humaine (HNE), la myéloperoxydase (MPO), la lactoferrine et la cathepsine G (12, 28).

plus de la moitié des personnes qui développent une agranulocytose ont une ANCA, et une récente étude cas-témoins a démontré une association significative entre une agranulocytose associée à la cocaineassociated et HLA-B27 (fréquemment associée à ces spondylarthropathies séronégatives, y compris la spondylarthrite ankylosante et l’arthrite active) (16,29)., L’anti-HNE a été observé dans de nombreux cas, bien qu’il n’ait pas encore été déterminé s’il s’agit d’un diagnostic de granulocytose induite par le lévamisole et de vascularite cutanée (12). La vascularite associée au lévamisole semble être liée à la circulation et au dépôt de complexes immuns (16).

l’effet secondaire de l’hypertension pulmonaire parfois observé en association avec l’exposition au lévamisole est compatible avec l’effet d’aminorex sur SERT et est supposé être dû à une dérégulation des transporteurs périphériques de sérotonine et à un efflux de sérotonine (1).