PulmCrit (EMCrit) (Français)

un corpus émergent de preuves relie l’anticoagulant lupique au COVID-19. Ces deux sujets sont extrêmement déroutants par eux-mêmes, alors essayons de faciliter cela

Contexte sur l’anticoagulant lupique

qu’est-ce que l’anticoagulant lupique?

• L’anticoagulant lupique n’est pas une seule chose, mais il se réfère plutôt à une variété d’anticorps différents qui peuvent se comporter différemment chez différents patients., La caractéristique déterminante de ces anticorps est qu’ils se lient aux phospholipides, provoquant des interférences dans les tests de coagulation in vitro qui nécessitent des phospholipides (le plus connu est l’aPTT).
• cependant, in vivo, ces anticorps sont souvent associés à une hypercoagulabilité (via des mécanismes mal compris).
• donc oui-l’anticoagulant lupique donne aux laboratoires de coagulation l’impression que le patient est saignant, mais en réalité, le patient peut être caillot.

dépistage de l’anticoagulant lupique

• ce n’est pas quelque chose que nous ferons généralement pour nos patients., Cependant, la compréhension de ce processus est essentielle à l’interprétation des études émergentes.
• Étape # 1: L’anticoagulant lupique prolonge les réactions de coagulation in vitro impliquant des phospholipides. Cependant, aucun test unique n’est sensible pour tous les différents types d’anticoagulants lupiques. Par conséquent, le dépistage de l’anticoagulant lupique commence généralement par deux tests différents. Les tests couramment utilisés comprennent le dosage dilué du venin de vipère Russell et un dosage modifié de l’aPTT (conçu pour être plus sensible à l’anticoagulant lupique).,
• Étape # 2: si une prolongation dans l’un ou les deux de ces tests est trouvée, nous devons faire la différence entre un déficit en facteur de coagulation et la présence d’un inhibiteur de la coagulation. Si le problème est une carence en facteur de coagulation, cela sera résolu en ajoutant du sérum normal pour créer un mélange à 50-50 (les facteurs de coagulation sont des enzymes, donc 50% des niveaux normaux suffisent pour normaliser le test in vitro). Alternativement, s’il y a un inhibiteur présent (tel qu’un anticoagulant lupique), l’ajout de sérum normal ne provoquera pas de normalisation.
• Étape # 3: l’anticoagulant lupique se lie au phospholipide., Si nous ajoutons de grandes montures de phospholipide exogène, cela concurrencera l’anticoagulant du lupus et l’éliminera efficacement. Ainsi, la capacité du phospholipide exogène à normaliser le temps de coagulation confirme la présence d’un anticoagulant lupique.
• Une protéine C réactive élevée (CRP) peut prolonger les réactions aPTT, imitant l’anticoagulant lupique.1 Cependant, cet effet ne semble pas se produire avec le dosage dilué du venin de Vipère Russell.,2

les différents types de lupus anticoagulant

• peut-être le plus notable type de lupus anticoagulant est celui qui se lie à la bêta-2-glycoprotéine. Cela peut être détecté dans les tests ELISA qui détectent les anticorps qui se lient à la glycoprotéine bêta-2 et/ou à la cardiolipine.
• Les Patients qui sont « double positifs » pour l’anticoagulant lupique plus des anticorps contre la glycoprotéine bêta-2 peuvent être particulièrement susceptibles de former des caillots (plus que les patients avec un anticoagulant lupique isolé seul).,
• Il existe D’autres anticoagulants du lupus qui se lient à d’autres cibles (par exemple, la phosphatidylsérine).

Quelle est la signification clinique de l’anticoagulant lupique?

• Cela dépend du contexte clinique. Par exemple, l’anticoagulant lupique peut rarement être trouvé chez les personnes asymptomatiques.
• Les infections virales peuvent souvent provoquer une production transitoire et peu fréquente d’anticoagulant lupique. Cela n’a pas de signification claire, mais dans certaines situations, ceux-ci ont été corrélés avec un risque accru de thrombose.,3
• L’anticoagulant lupique peut survenir de manière transitoire chez les patients atteints de thrombose aiguë. Il n’est pas tout à fait clair quel rôle exactement l’anticoagulant lupique pourrait jouer ici.
• La présence persistante d’anticoagulant lupique pendant >12 Semaines combinée à des signes de thrombose peut satisfaire aux critères diagnostiques du syndrome des anticorps antiphospholipides. Il s’agit d’une affection pro-thrombotique qui nécessite une anticoagulation thérapeutique.

preuves sur l’anticoagulant lupique dans le SRAS & COVID-19

Chow EK et al., Syndrome respiratoire aigu sévère et anticoagulants lupiques chez les enfants, 2003

Il s’agit d’une série de cas de 21 patients pédiatriques atteints du SRAS.4 Ces enfants n’étaient pas très malades (il n’y a pas eu de décès, d’événements thrombotiques ou de saignements). Les laboratoires ont d’ailleurs révélé un TCA élevé chez 8/21 patients (38%). Une enquête plus approfondie a révélé la présence d’un anticoagulant lupique chez ces enfants.,

Les auteurs ont conclu que l’aPTT prolongé ne devrait pas être interprété comme révélant la présence d’une coagulation intravasculaire disséminée, mais plutôt que les élévations de l’aPTT peuvent résulter d’un anticoagulant lupique (une conclusion qui semble également valide avec COVID-19).

Cette étude est provocatrice, car elle démontre que les anticorps anticoagulants du lupus peuvent survenir dans une maladie relativement bénigne due au coronavirus. Cela ouvre la possibilité que la formation d’anticorps anticoagulants lupiques soit un acteur relativement précoce de la pathogenèse de la maladie.

Harzallah I et coll., L’anticoagulant lupique est fréquent chez les patients atteints de COVID-19

Cette étude a testé la présence d’anticoagulant lupique chez 56 patients atteints de COVID-19 en utilisant une combinaison de test dilué au venin de vipère Russell et d’aPTT sensible.5 ils ont constaté que:

• 25/56 (45%) des patients étaient positifs à l’anticoagulant lupique.
• 5/50 (10%) des patients étaient positifs pour l’anticorps anti-cardiolipine ou anti-bêta-2 glycoprotéine anticorps en utilisant la détection IgM et IgG.,
• 3/50 (6%) des patients étaient positifs à la fois à l’anticoagulant lupique et à l’anticorps anti-cardiolipine ou à l’anticorps bêta-2-glycoprotéine.

Cette étude manque de détails granulaires (p. ex., les titres et les profils exacts des anticorps anti-cardiolipine et anti-bêta-2 glycoprotéines).

Beyrouth R et al. Caractéristiques de l’AVC ischémique associé à la COVID-19

Il s’agit d’une série de cas de six patients présentant un AVC occlusif de gros vaisseaux dû à la COVID-19 à Londres.6 ces patients sont apparus assez hypercoagulables (avec des valeurs de D-dimère et de ferritine nettement élevées)., 5/6 de ces patients présentaient un anticoagulant lupique positif, sans anticorps anti-cardiolipine ou anti-bêta-2 glycoprotéines. Le patient restant était double-positif avec des anticorps anticoagulants lupiques et anti-cardiolipine/anti-bêta-2-glycoprotéine; fait intéressant, ce patient double-positif avait la valeur D-dimère la plus élevée (>80 000 ug/L).,

Il est intéressant de noter qu’un seul de ces patients avait un taux d’aPTT élevé à 41 secondes, malgré le fait que cinq patients avaient un anticoagulant lupique lors de tests plus détaillés. Ceci illustre qu’un niveau standard d’aPTT est un test insensible pour l’anticoagulant lupique. Une explication à cela est que les patients COVID-19 ont tendance à avoir des niveaux élevés de facteur VIII, ce qui aura tendance à tirer le niveau d’aPTT vers le bas, cachant potentiellement la présence d’anticoagulant lupique.

Zhang et coll., Coagulopathie et anticorps antiphospholipides chez les patients atteints de Covid-19

ces auteurs présentent trois patients atteints d’infarctus cérébraux multiples et d’anticorps antiphospholipides:7

Les auteurs rapportent que l’Anticoagulant lupique n’a pas été détecté, mais ils ne décrivent pas comment ils ont évalué l’Anticoagulant lupique (par exemple, s’ils ont utilisé deux tests différents, y compris des tests dilués de venin de vipère Russell). Fait intéressant, l’aPTT chez tous ces patients a été prolongé., Je me demande si ces patients peuvent avoir eu un anticoagulant lupique qui n’a pas été détecté par leurs tests.

Bowles et coll. Anticoagulant lupique et tests de coagulation anormaux chez les patients atteints de COVID-19

ces auteurs du Royal London Hospital ont étudié l’étiologie du PTT prolongé chez les patients atteints de COVID-19.8 ils ont commencé avec une cohorte de 216 patients, parmi lesquels le PTT était élevé chez 44 patients (20%).

35 de ces patients, avec de longues PTT ont été évalués plus loin., Des dosages anticoagulants lupiques ont été effectués chez 34 patients et ont été positifs chez 31/34 de ces patients (91%) (tableau ci-dessous)., La présence d’anticoagulant lupique a été confirmée avec des études de mélange 50:50 et l’ajout de phospholipide:

Les facteurs de coagulation ont montré un profil intéressant, avec des niveaux élevés de facteur VIII et taux réduits de facteur XII:

en pratique, ce schéma de facteurs de coagulation provoque une hypercoagulation.

• Les niveaux de facteur XII sont faibles. Ce n’est probablement pas pertinent, cependant., Le facteur XII fait très peu in vivo. Par exemple, une carence en facteur XII a peu de conséquences cliniques.
• Les taux de Facteur VIII sont élevés. Il s’agit d’un facteur de coagulation plus important, de sorte que des niveaux élevés peuvent avoir tendance à conduire à une hypercoagulabilité clinique. En outre, des niveaux élevés de Facteur VIII peuvent avoir tendance à diminuer l’aPTT et ainsi masquer la présence d’un anticoagulant lupique.

malheureusement, ces auteurs n’ont pas testé les types d’anticorps spécifiques (par exemple les anticorps anti-cardiolipine ou anti-bêta-2-glycoprotéine).

Hematology.org (Mm. Laine et coll.,)

Il s’agit d’un site Web de plusieurs hématologues hébergé par L’American Society of Hematology. Ces auteurs décrivent une série de 27 patients COVID – 19 de deux établissements évalués pour les anticoagulants lupiques:

• 20/27 (74%) des patients avaient des tests de venin dilué de Russell Viper positifs, souvent de manière significative.
• 4/27 (15%) avaient un Anticoagulant staclot Lupus positif (système à base d’aPTT).
• 0/27 avait des anticorps IgM ou IgG contre la cardiolipine ou la glycoprotéine bêta-2.

certains détails saillants manquent, et la série est sous-alimentée (à n=27).,

Helms J et coll. Risque élevé de thrombose chez les patients atteints d’une infection grave au SRAS-CoV-2: une étude de cohorte prospective multicentrique

Il s’agit d’une étude prospective décrivant 150 patients COVID-19 dans quatre unités de soins intensifs.9 ces patients ont été comparés à un nombre similaire de patients atteints de SDRA gravement malades sans COVID, ce qui a permis de déterminer si la COVID provoque des anomalies uniques de la coagulation (ou s’il s’agit simplement d’anomalies largement observées chez les patients gravement malades)., Il a été constaté que les patients atteints de COVID-19 développaient plus de complications thrombotiques que les patients non atteints de COVID (par exemple avec un taux D’EP de 12% contre 2%).

L’anticoagulation lupique a été évaluée chez 57 patients sur la base d’une suspicion clinique (p. ex. en raison d’une augmentation de la PTT ou d’une thrombose clinique). Un anticoagulant lupique a été trouvé chez 50/57 de ces patients. L’évaluation comprenait un bilan complet tel que décrit ci-dessus, comprenant deux tests de dépistage (un test aPTT modifié et un test dilué de venin de vipère Russell) ainsi que des études de mélange et de confirmation avec l’ajout de phospholipides.,

Cette étude soulève la possibilité que l’anticoagulant lupique puisse être présent dans une grande fraction des patients gravement malades COVID. Cependant, puisque seulement 57 des 150 patients ont été évalués pour l’anticoagulant lupique, cela a probablement introduit un biais de sélection.

synthèse de ces données

La combinaison des données de ces sept sources pourrait commencer à nous donner une idée approximative de ce qui se passe ici.,

• L’anticoagulant lupique est présent chez de nombreux patients atteints de COVID-19 s’il est soigneusement recherché à l’aide de tests dédiés, tels que le Russell viper venom assay et l’aPTT modifié (peut-être environ 50 à 75%, selon la gravité de la maladie).
• moins de patients atteints de COVID-19 ont un taux d’aPTT prolongé en utilisant des tests standard (peut-être ~20%). Parmi ces patients, la grande majorité (~90%) pourrait avoir un anticoagulant lupique.
• La plupart des patients atteints d’anticoagulant lupique n’ont pas d’anticorps anti-cardiolipine ou anti-bêta-2 glycoprotéines., Cependant, quelques patients ont une combinaison d’Anticoagulant lupique et d’anticorps anti-cardiolipine et/ou anti-bêta-2 glycoprotéines. Ce petit sous-ensemble de patients « doubles positifs” pourrait présenter une propension à la thrombose (p. ex., accident vasculaire cérébral ischémique).

implications cliniques de l’anticoagulant lupique dans la COVID-19?

L’un des défis de la COVID-19 est de distiller des informations émergentes et théoriques en données qui sont réellement pertinentes pour la prise en charge clinique des patients., Par exemple, tester tous les patients COVID-19 pour l’anticoagulant lupique est peu susceptible d’être bénéfique (car nous ne connaîtrons pas l’implication clinique de cette découverte).

pour la prise en charge réelle des patients COVID-19, les points suivants sont pertinents:

• Si un TCA élevé est trouvé, cela reflétera très souvent un anticoagulant lupique. Par conséquent, un TCA élevé ne doit généralement pas être interprété comme une contre-indication à l’anticoagulation., Si le temps le permet, des études de mélange pourraient être effectuées pour confirmer la présence d’un inhibiteur de la coagulation (plutôt qu’un déficit en facteur de coagulation, comme on pourrait le voir dans la coagulation intravasculaire disséminée).
• Pour les patients qui sont anticoagulés avec une perfusion d’héparine, il est probablement préférable de suivre un niveau d’activité anti-Xa (aussi appelé « niveau d’héparine”) plutôt que l’aPTT. Cela est particulièrement vrai si le niveau d’aPTT de base est anormal.

une controverse majeure dans la prise en charge de COVID-19 est la dose d’anticoagulant à utiliser pour différents patients., Il est intéressant de spéculer si les patients présentant un TCA prolongé pourraient représenter des patients ayant une tendance accrue à la coagulation due à un anticoagulant lupique. Cependant, cela nécessite une enquête plus approfondie-en particulier pour déterminer si l’aPTT est un prédicteur indépendant de la thrombose au-delà du niveau de D-dimère.

• « anticoagulant lupique” désigne les anticorps qui prolongent les tests de coagulation in vitro (en particulier l’aPTT), mais qui peuvent être associés à une hypercoagulabilité en vivo., L’anticoagulant lupique peut être stimulé par diverses infections virales (par exemple, l’hépatite C), dans lesquelles il est parfois en corrélation avec un risque accru de thrombose.
• des tests dédiés suggèrent que l’anticoagulant lupique peut être présent chez environ la moitié des patients atteints de COVID-19. Cependant, seulement ~20% des patients atteints de COVID-19 semblent afficher des niveaux élevés d’aPTT sur les tests conventionnels.
• Si des niveaux élevés d’aPTT sont rencontrés chez un patient atteint de COVID-19, Ils sont susceptibles de représenter une activité anticoagulante du lupus (plutôt qu’un véritable état hypocoagulable)., En tant que tel, des valeurs élevées d’aPTT ne devraient pas nécessairement être interprétées comme une contre-indication à l’anticoagulation.
• Dans la mesure du possible, les perfusions d’héparine peuvent être mieux titrées en fonction des niveaux d’anti-Xa plutôt que des valeurs d’aPTT (car les niveaux d’anti-Xa peuvent être plus fiables et moins affectés par l’anticoagulant lupique).
• on ne sait pas quel rôle (le cas échéant) l’anticoagulant lupique peut avoir dans la pathogenèse de COVID-19. Il est concevable que ces anticorps puissent favoriser un État hypercoagulable, mais il est également possible qu’ils ne soient qu’un épiphénomène associatif de l’infection.,

relative

• COPIB section sur la thrombose dans COVID-19
• COVID-19 thrombose mise à jour: anticoagulation des données à partir de Mt., Sinaï (PulmCrit)
• COVID-19: thrombose et hémoglobine (RebelEM)
• seuils de D-dimères pour prédire la thrombose dans COVID-19 (PulmCrit)
• COVID-19: dimères, caillots et DIC (ERCast avec Rob Orman, MD et Thomas Deloughery, MD)

crédit d’image: photo de Jan Schulz # Webdesigner Stuttgart on Unsplash