afin d’expliquer le concept de saut d’exon, il faut d’abord expliquer comment les gènes fonctionnent et comment les mutations du gène de la dystrophine peuvent causer à la fois la dystrophie musculaire de Duchenne et de Becker.

que sont les gènes?

Un gène est un segment d’ADN qui contient les instructions pour la production d’une protéine spécifique., Les protéines sont des parties essentielles des cellules et jouent un rôle dans tous les processus qui se produisent dans la cellule, ainsi que des fonctions structurelles ou mécaniques qui aident à maintenir la forme des cellules. On estime que nous avons environ 25 000 gènes différents.

que sont les exons?

Les gènes sont divisés en sections appelées exons et introns. Les Exons sont les sections de L’ADN qui codent pour la protéine et ils sont entrecoupés d’introns qui sont aussi parfois appelés « ADN indésirable ». Les introns sont découpés et jetés dans le processus de production de protéines, pour ne laisser que les exons., Le gène de la dystrophine est notre plus grand gène-il a 79 exons qui sont réunis comme les pièces d’un puzzle.

que se passe-t-il dans la dystrophie musculaire de Becker?,

faisons un zoom sur les exons 68 à 75 à regarder cela d’un peu plus près:

Dans la dystrophie musculaire de Becker un exon est supprimé, par exemple exon numéro 74 dans le diagramme:

Bien qu’une partie du gène est absent, l’exon 73 pouvez rejoindre l’exon 75, et le puzzle peut être complété à la fin de la gène:

Quel est l’impact d’un Becker la mutation sur la protéine dystrophine?,

la protéine dystrophine se trouve normalement dans la membrane qui entoure les fibres musculaires comme une peau et protège la membrane contre les dommages pendant la contraction musculaire. Sans dystrophine, les membranes des fibres musculaires sont endommagées et finissent par mourir.

la dystrophine est une très grande protéine avec une section au milieu composée de beaucoup de segments répétés (en Vert ci-dessous) et il est connu que la protéine peut encore fonctionner dans une certaine mesure si certains de ces segments répétés sont manquants., Les personnes atteintes de dystrophie musculaire de Becker ont certains de ces segments répétés manquants et ont des symptômes relativement légers-pouvant souvent marcher jusqu’à la quarantaine et la cinquantaine.

Un homme a même été connu pour marcher encore à 61 ans, malgré une délétion de 46% du gène de la dystrophine!

que se passe-t-il dans la dystrophie musculaire de Duchenne?

dans la dystrophie musculaire de Duchenne, un exon ou des exons sont supprimés, ce qui interfère avec la reconstitution du reste du gène., Dans notre exemple (en utilisant les exons 50-57), l’exon 52 illustre ceci:

L’Exon 51 ne peut pas se joindre à l’exon 53, ce qui empêche le reste des exons d’être assemblés. Pour la protéine dystrophine fonctionne, il doit avoir les deux extrémités de la protéine. Par conséquent, cette mutation entraîne une protéine dystrophine complètement non fonctionnelle et les symptômes graves de la dystrophie musculaire de Duchenne.

comment le saut d’exon peut-il aider?,

Comme son nom l’indique, le principe du saut d’exon est d’encourager la machinerie cellulaire à ‘sauter’ un exon. De petits morceaux d’ADN appelés oligonucléotides antisens (AOs) ou « patchs moléculaires » sont utilisés pour masquer l’exon que vous souhaitez ignorer, de sorte qu’il est ignoré pendant la production de protéines., Dans notre exemple, si nous utilisons un »patch moléculaire ou un plâtre »conçu pour masquer l’exon 53:

L’Exon 51 peut maintenant rejoindre l’exon 54 et continuer à fabriquer le reste de la protéine, avec les exons 52 et 53 manquants au milieu:

est-ce que cela fonctionne vraiment?

jusqu’à présent, les scientifiques ont montré que cette technique était efficace dans un modèle murin de dystrophie musculaire de Duchenne (la souris mdx) et dans des biopsies musculaires de personnes atteintes de dystrophie musculaire de Duchenne.,

plusieurs essais cliniques ont maintenant été menés qui montrent que l’injection d’un patch moléculaire dans la circulation sanguine ou sous la peau entraîne la production de dystrophine dans les muscles. Dans l’ensemble, les patchs moléculaires ont été bien tolérés, bien que le profil des effets secondaires des différents patchs varie, certains causant des problèmes de peau et de rein. Il y a deux sociétés impliquées dans la conduite d’essais cliniques de saut d’exon., Le principe du saut d’exon est le même pour tous les essais cliniques, mais le patch moléculaire testé a une formulation chimique légèrement différente.

est-ce que cela fonctionnera pour toutes les personnes atteintes de dystrophie musculaire de Duchenne?

on pense que sauter un ou deux exons permettrait de traiter environ 83% des erreurs génétiques à l’origine de la dystrophie musculaire de Duchenne.

le même « patch moléculaire » fonctionnera – t-il pour tout le monde?

non, le gène de la dystrophine est très important et les erreurs génétiques associées à la dystrophie musculaire de Duchenne se produisent à différents endroits le long de ce gène., Il y a cependant des zones communes pour les mutations et dans un premier temps des « patchs moléculaires » seront faits pour ceux-ci. Par exemple, le saut de l’exon 51 serait applicable pour environ 13% des garçons. Une fois que la technologie s’est avérée efficace pour une erreur particulière, il sera possible de concevoir d’autres « correctifs ».

les « patchs moléculaires » sont-ils un remède?

Les scientifiques espèrent que ce type de thérapie stoppera la progression des symptômes de la dystrophie musculaire de Duchenne. Ce ne sera pas un remède mais peut atténuer les symptômes., S’il s’avère efficace, ce traitement devrait être répété régulièrement-à quelle fréquence deviendra apparent au cours des essais cliniques.

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