Les protéines kinases et phosphatases sont des enzymes catalysant le transfert de phosphate entre leurs substrats. Une protéine kinase catalyse le transfert du phosphate de L’ATP (ou GTP) à ses substrats protéiques tandis qu’une protéine phosphatase catalyse le transfert du phosphate d’une phosphoprotéine à une molécule d’eau. Même si les deux groupes d’enzymes sont des phosphotransférases, ils catalysent des réactions opposées pour moduler les structures et les fonctions de nombreuses protéines cellulaires dans les cellules procaryotes et eucaryotes., Parmi les différents types de modifications post-traductionnelles, la phosphorylation des protéines et la déphosphorylation sont les modifications les plus répandues régulant les structures et les fonctions des protéines cellulaires dans un large spectre de processus cellulaires, allant du contrôle du devenir cellulaire à la régulation du métabolisme. Par exemple, même si les gènes de la protéine kinase ne constituent que 2% des génomes chez la plupart des eucaryotes, les protéines kinases phosphorylent plus de 30% des protéines cellulaires ., En raison des rôles importants des protéines kinases et des phosphatases dans la régulation cellulaire, ce numéro spécial se concentre sur leur régulation et leurs fonctions. Dans ce numéro, il y a deux articles de recherche et sept revues sur divers sujets liés à la structure, à la régulation et aux fonctions des protéines kinases et des phosphatases. Ensemble, ils donnent aux lecteurs un aperçu du rôle joué par les protéines kinases et les phosphatases dans la régulation de nombreux processus physiologiques dans les cellules procaryotes et eucaryotes. Ils mettent également en évidence la complexité de la régulation des protéines kinases et phosphatases.,

la Phosphorylation régule les fonctions des protéines en induisant des changements conformationnels ou en perturbant et en créant des surfaces d’interaction protéine-protéine . Les changements conformationnels induits par la phosphorylation dépendent fortement du contexte structurel de la protéine phosphorylée. Lors de la phosphorylation, le groupe phosphate régule l’activité de la protéine en créant un réseau de liaisons hydrogène entre des résidus d’acides aminés spécifiques à proximité. Ce réseau de liaisons hydrogène est régi par la structure tridimensionnelle de la protéine phosphorylée et est donc unique pour chaque protéine., L’exemple le plus notable de régulation de la fonction protéique par des changements conformationnels induits par la phosphorylation est la glycogène phosphorylase . La glycogène phosphorylase, composée de deux sous-unités identiques, est activée lors de la phosphorylation de Ser-14 de chaque sous-unité par la phosphorylase kinase . La Phosphorylation de Ser-14 dans un monomère crée un réseau de liaisons hydrogène entre le groupe phosphate et les chaînes latérales D’Arg-43 du même monomère ainsi que D’Arg-69 de l’autre sous-unité monomère ., Ce réseau induit des changements de configuration intra – et intersubunitaires significatifs, permettant l’accès des substrats aux sites actifs et alignant de manière appropriée les résidus catalytiquement critiques dans les sites actifs pour la catalyse de la réaction de phosphorolyse.

la Phosphorylation peut également moduler la fonction d’une protéine en perturbant les surfaces pour les interactions protéine-ligand sans induire des changements conformationnels., Par exemple, la phosphorylation de Ser-113 de l’isocitrate déshydrogénase bactérienne inactive presque complètement l’enzyme sans induire de changements conformationnels significatifs . Le groupe phosphate attaché à Ser – 113 bloque simplement la liaison de l’enzyme à l’isocitrate. De même, la phosphorylation peut également créer une surface de liaison au ligand sans induire de changements conformationnels. Par exemple, la phosphorylation tyrosine de certaines protéines cellulaires crée les sites de liaison pour les domaines SH2 et les domaines PTB .

Les fonctions des protéines kinases et des phosphatases sont médiées par leurs substrats cibles., Comprendre comment les protéines kinases et les protéines phosphatases reconnaissent leurs substrats respectifs est l’une des méthodes utilisées par divers chercheurs pour élucider les fonctions physiologiques de ces enzymes importantes. Avant l’achèvement du projet génome humain, la plupart des protéines kinases ont été découvertes après la découverte de leurs substrats protéiques physiologiques. L’exemple le plus notable est la phosphorylase kinase qui a été découverte après que la glycogène phosphorylase a été découverte pour être régulée par la phosphorylation., Cependant, à l’ère postgénomique, les gènes codant pour les protéines kinases et les phosphatases d’un organisme sont connus à la fin du projet de génome. Le défi est maintenant d’identifier leurs substrats protéiques physiologiques.,

Les protéines kinases utilisent deux types d’interactions pour reconnaître leurs substrats physiologiques dans les cellules: (i) la reconnaissance de la séquence de phosphorylation consensuelle dans le substrat protéique par le site actif de la protéine kinase Et (ii) les interactions distales entre la kinase et le substrat médiées par la liaison du motif d’amarrage spatialement séparé du site de phosphorylation dans le substrat et le motif ou domaine d’interaction situé distalement du site actif de la kinase ., Ces interactions contribuent à la capacité des protéines kinases à reconnaître leurs substrats protéiques avec une spécificité exquise. La définition de la base structurelle de ces interactions devrait être bénéfique pour l’identification des substrats physiologiques potentiels des protéines kinases. À cet égard, l’approche de bibliothèque de peptides combinatoires orientées développée dans les années 1990 et l’approche de bibliothèque de peptides à balayage positionnel développée plus récemment permettent de déterminer rapidement la séquence optimale de phosphorylation de nombreuses protéines kinases . Notamment, Mok et coll., rapporté en utilisant cette approche pour définir les séquences optimales de phosphorylation de 61 des 122 protéines kinases codées par le génome de Saccharomyces cerevisiae . Le balayage des protéomes à la recherche de protéines contenant des motifs similaires à la séquence optimale de phosphorylation d’une protéine kinase aidera à identifier les substrats physiologiques potentiels de la kinase . Armés de la connaissance de nombreuses structures tridimensionnelles connues de protéines kinases avec le substrat peptidique lié au site actif, Brinkworth et al., conçu le programme PREDIKIN capable de prédire la séquence de phosphorylation optimale à partir de la structure primaire d’une protéine sérine/thréonine kinase . Outre les approches de la bibliothèque de peptides, les chercheurs peuvent également rechercher des protéines cellulaires dans des lysats cellulaires ou tissulaires bruts qui sont préférentiellement phosphorylés par une protéine kinase in vitro. Cette méthode, appelée  » suivi et élucidation du substrat kinase (crécerelle)” a conduit à l’identification de substrats protéiques physiologiques potentiels d’un certain nombre de protéines kinases ., Enfin, en utilisant des inhibiteurs synthétiques spécifiques de la protéine kinase à petites molécules, les chercheurs ont pu effectuer une analyse phosphoprotéomique à grande échelle pour identifier les substrats protéiques physiologiques d’une protéine kinase spécifique dans les cellules en culture .

la spécificité du substrat des phosphatases protéiques est régie par des interactions entre des motifs d’interaction ou des domaines situés distalement à partir du site actif de la phosphatase et des motifs d’amarrage distaux séparés spatialement des sites de phosphorylation cibles dans des substrats protéiques ., On sait peu de choses sur le rôle des interactions site actif-site de phosphorylation dans la direction d’une protéine phosphatase pour déphosphoryler spécifiquement ses substrats protéiques. En utilisant l’approche de la bibliothèque de phosphopeptides orientés, plusieurs groupes de chercheurs ont pu définir les séquences optimales de déphosphorylation de plusieurs protéines tyrosine phosphatases , suggérant que les interactions site-Site de phosphorylation active jouent également un rôle dans la définition de la spécificité du substrat des protéines tyrosine phosphatases. Enfin, L’approche mutante piégeant le substrat mise au point par Flint et al., au cours de la dernière décennie a permis l’identification des substrats protéiques physiologiques de nombreuses phosphatases .

dans ce numéro spécial, les deux articles de recherche se concentrent sur la façon dont la pyruvate déshydrogénase kinase et L’Akt reconnaissent leurs substrats physiologiques. L’article de T. A. Hirani et coll. explore comment la pyruvate déshydrogénase dirige sa reconnaissance et sa phosphorylation par la pyruvate déshydrogénase kinase. L’article de R. S. Lee et coll. a rapporté les résultats de leur enquête qui vise à déchiffrer le mécanisme de régulation régissant la spécificité du substrat des différentes isoformes D’Akt., L’article de synthèse de A. M. Slupe et al. se concentre sur la base structurelle régissant la façon dont la protéine phosphatase 2A reconnaît ses substrats physiologiques dans les cellules.

Il est bien documenté que la régulation aberrante des protéines kinases et des phosphatases contribue au développement de maladies. Par exemple, l’activation constitutive de nombreuses protéines tyrosine phosphatases est connue pour causer le cancer et les maladies neurodégénératives telles que les maladies D’Alzheimer et de Parkinson., Les protéines kinases et les phosphatases sont régulées par des interactions protéine-protéine, la liaison de ligands et des modifications covalentes réversibles ou irréversibles telles que la phosphorylation et la protéolyse limitée. Dans ce numéro spécial, l’article de I. Nakashima et coll. résume comment les protéines tyrosine kinases sont régulées par les réactions redox. C. F. Dick et coll. a examiné comment l’activité des protéines et des phosphatases acides dans la levure, les plantes et autres microorganismes est régulée par le phosphate inorganique.,

parmi les processus cellulaires dans lesquels les protéines kinases et les phosphatases sont impliquées, ce numéro contient des articles de revue détaillant comment les protéines kinases et les phosphatases régulent le cycle cellulaire, médient la signalisation des récepteurs toll-like et contrôlent le devenir des cellules et la concentration du canal potassique et du calcium intracellulaire dans les cellules épithéliales des tubules rénaux.

en plus des phosphatases protéiques, les phosphatases acides sont impliquées dans la régulation de nombreux processus biologiques tels que l’adaptation d’un organisme au stress et l’hydrolyse de la phosphorylcholine., Ce numéro contient trois articles de synthèse sur la fonction, le mécanisme catalytique et la régulation de cet important groupe de phosphatases.

Heung-Menton Cheng
Robert Z. Qi
Hemant Paudel
Hong-Jian Zhu