us Pharm. 2014; 39 (6) (médicaments génériques suppl): 22-28.

Les inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, plus communément appelés statines, sont parmi les médicaments les plus largement prescrits aux États-Unis.1 leur mécanisme d’action consiste à réduire les lipoprotéines de basse densité (LDL), ou « mauvais” cholestérol. Les statines se distinguent des autres médicaments hypoglycémiants par l’existence de multiples essais cliniques montrant une réduction des événements cardiovasculaires qu’aucune autre classe de médicaments ciblant le cholestérol n’a pu reproduire., Il est proposé que les statines aient des effets pléiotropes; c’est-à-dire que leurs actions dans le corps entraînent plus qu’une simple réduction des LDL. Ces actions comprennent l’amélioration de la fonction endothéliale, la stabilisation de la plaque athérosclérotique et l’inhibition de l’inflammation.2 par conséquent, en raison de ces effets pléiotropes, les statines peuvent fournir des avantages cardiovasculaires supplémentaires; ceux-ci n’ont pas non plus été reproduits avec d’autres classes de médicaments abaissant les LDL. De nouvelles lignes directrices pour le traitement de l’hyperlipidémie ont été publiées qui pourraient influencer les cliniciens à utiliser les statines chez un plus grand nombre de patients., Cette revue résume les données probantes, les profils d’effets indésirables et le coût des différentes statines disponibles en tant que produits génériques aux États-Unis.

principaux essais cliniques de statines génériques

Plusieurs statines génériques ont été étudiées de manière prospective dans les années 1990 et 2000 pour déterminer leurs avantages cardiovasculaires. Le bénéfice de l’utilisation des statines dans la prévention des événements cardiovasculaires et de la mort a été reproduit à plusieurs reprises dans les essais cliniques, dont certains sont mis en évidence dans le tableau 1.,3-19 plusieurs méthodes d’essai ont été utilisées, y compris les groupes témoins placebo, les statines à dose élevée par rapport aux statines à dose modérée, les soins habituels et les études en Ouvert., Il a été démontré que le traitement par statines à haute dose et à haute intensité avait amélioré les résultats chez les patients ayant présenté des syndromes coronariens aigus ou ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire dans les essais suivants: traitement à de nouvelles cibles (TNT); atorvastatine à haute dose vs simvastatine à dose habituelle pour la prévention secondaire après un infarctus du myocarde (IDEAL); et évaluation de la pravastatine ou de L’atorvastatine et traitement infectieux-thrombolyse dans un infarctus du myocarde (PROVE-IT TIMI 22).,6-8 les essais de prévention primaire avec des statines d’intensité modérée ont également mis en évidence les avantages de l’utilisation de statines chez les patients présentant un risque plus élevé de développer une maladie cardiovasculaire. Plusieurs de ces essais, y compris L’Anglo-scandinave Cardiac Outcomes Trial—Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA); Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS); Atorvastatin Study for Prevention of Coronary Heart Disease Endpoints (ASPEN); et Heart Protection Study (HPS) incluaient une analyse secondaire de cohortes diabétiques.,3-5, 18 bien que la plupart des essais originaux n’aient pas permis d’identifier l’importance statistique de ces cohortes diabétiques, il existe une tendance statistique claire montrant que la prévention primaire des maladies cardiovasculaires avec des statines chez les patients diabétiques améliore également les résultats.

les lignes directrices sur le traitement et la prise en charge de l’hyperlipidémie par L’AHA et L’ACC

L’American Heart Association (AHA) et L’American College of Cardiology (ACC) ont publié une mise à jour des lignes directrices du groupe de traitement des adultes (ATP III) sur le traitement et la prise en charge de l’hyperlipidémie en novembre 2013.,20 ces lignes directrices mettent l’accent sur des approches fondées sur des données probantes pour gérer l’hyperlipidémie et réduire le risque de maladie cardiovasculaire athérosclérotique (ASCVD) presque exclusivement par l’utilisation de statines. Les auteurs soulignent l’importance de se concentrer sur l’intensité du traitement par statine pour atteindre un bénéfice cardiovasculaire plutôt que de cibler des objectifs spécifiques en matière de LDL. Le principal résultat des essais sur les statines a été l’impact d’une dose cible de statines et la réduction subséquente des décès cardiovasculaires, de l’infarctus du myocarde non mortel (IM) et/ou de l’accident vasculaire cérébral., Les critiques des nouvelles lignes directrices suggèrent qu’en suivant ces recommandations, plus de personnes répondent aux critères de traitement par statine grâce à une surestimation du calculateur de facteur de risque ASCVD fourni.21,22

comme indiqué dans le tableau 2, pratiquement tous les patients atteints de diabète sucré (DM), D’un taux de LDL initial supérieur à 190 mg / dL ou d’antécédents D’ASCVD doivent être traités par une statine., En utilisant le calculateur de facteurs de risque ACC/AHA, tout homme blanc âgé de plus de 63 ans (plus de 66 ans pour les hommes Afro-Américains) ou toute femme blanche âgée de plus de 71 ans (plus de 70 ans pour les femmes afro-américaines) avec des niveaux optimaux de facteurs de risque devrait prendre une statine.23 si une personne souffre d’hypertension, de LDL élevé, de lipoprotéines de basse densité (HDL) ou si elle fume actuellement, les statines sont recommandées à un plus jeune âge.,Parallèlement à la recommandation d’initier une statine chez ces patients, d’autres recommandations concernant l’intensité du traitement par statine sont basées sur la réduction observée des LDL (faible, modérée ou élevée). Le tableau 3 énumère les différentes statines et leur intensité respective telle que définie par les nouvelles lignes directrices.20 étant donné que l’adoption des nouvelles lignes directrices peut entraîner une augmentation du nombre d’ordonnances de statines, les effets indésirables et le coût sont susceptibles de préoccuper de nombreux patients.,

effets indésirables des statines

En dépit de l’abondance de preuves à l’appui du bénéfice cardiovasculaire des statines, une préoccupation commune des patients et des fournisseurs est la possibilité d’événements indésirables avec l’utilisation de statines. La myalgie, la myopathie et l’incidence rare de la rhabdomyolyse sont des effets indésirables bien connus des statines.24 étonnamment, les taux d’effets indésirables associés aux statines n’étaient pas statistiquement significatifs dans la plupart des études contrôlées versus placebo.25 Une méta-analyse a été réalisée en 2006 pour identifier les effets indésirables potentiels qui ne sont pas passés inaperçus par les enquêteurs de l’essai.,25 Il a été déterminé que l’utilisation de statines était associée à un risque accru d’événements liés à la myopathie, à une élévation de la créatine phosphokinase et à une élévation des tests de la fonction hépatique par rapport au placebo. Cependant, les auteurs notent que pour 1 000 patients traités avec une statine, 37 événements cardiovasculaires seraient évités et 5 événements indésirables se produiraient. Il a également été noté que dans les essais inclus, le nombre nécessaire pour nuire (NNH) pour la myopathie liée aux statines était de 3 400 et le NNH pour la rhabdomyolyse était de 7 428., La probabilité de tout événement indésirable semblait être la plus élevée avec l’atorvastatine, suivie d’un risque égal avec la simvastatine, la pravastatine et la lovastatine. Fluvastatine semblait avoir le risque le plus faible.25

le risque d’incident DM avec un traitement par statine a commencé à faire surface au milieu des années 2000, en particulier lorsque les chercheurs de L’essai JUPITER ont noté une augmentation statistiquement significative de DM nouvellement diagnostiqué dans le bras rosuvastatine.26 plusieurs méta-analyses ont été réalisées pour déterminer l’importance du risque de DM dans les essais portant sur toutes les statines.,27-30 une méta-analyse publiée en 2013 a conclu à un faible risque de DM d’apparition nouvelle avec la pravastatine 40 mg, à un risque modéré avec l’atorvastatine 80 mg et au risque le plus élevé avec la rosuvastatine 20 mg, bien qu’aucun des risques observés n’ait été statistiquement significatif.28 une deuxième méta-analyse publiée en 2013 a comparé le risque relatif de DM incident entre la pravastatine et toutes les autres statines.29 ces auteurs ont constaté que l’atorvastatine, la rosuvastatine et la simvastatine présentaient une augmentation statistiquement significative du risque relatif de DM à apparition nouvelle par rapport à la pravastatine., Bien que les résultats des méta-analyses semblent montrer que les utilisateurs de statines ont un risque significativement accru de DM, les avantages de la prévention des événements cardiovasculaires et de la mort l’emportent sur ce risque.27-30

comparaison des coûts des statines génériques

sur les six statines démontrant des preuves cliniques de prévention d’événements cardiovasculaires et / ou de décès, cinq sont disponibles de manière générique. Au moment de la presse, la lovastatine est la seule option disponible sur les formulaires génériques les moins chers (c.-à-d., la « liste de 4 dollars”) de chaînes telles que Walmart et Target., La pravastatine était auparavant incluse dans ces formulaires, mais elle a été supprimée en janvier 2014. La pravastatine et la simvastatine sont incluses dans certains formulaires régionaux de la chaîne de pharmacies, mais la pravastatine a tendance à être plus chère que la lovastatine ou la simvastatine, comme indiqué dans le tableau 4.

bien que l’atorvastatine soit devenue disponible en tant que produit générique en 2012, elle est encore relativement plus chère que les autres statines génériques.31 Walmart a commencé à annoncer des fournitures de 30 jours d’atorvastatine pour 30$; cependant, cela est encore beaucoup plus cher que les statines alternatives., Malheureusement, l’atorvastatine est la seule statine Générique incluse dans la catégorie de traitement de haute intensité. Par conséquent, un patient souffrant d’une maladie coronarienne (CHD) ou ayant des antécédents d’événement cardiovasculaire qui a des limitations financières et nécessite un traitement avec une statine de haute intensité peut être limité à une option de traitement d’intensité modérée.

en mars 2013, un accord de règlement a été conclu entre AstraZeneca, le fabricant de Crestor (rosuvastatine), et la société pharmaceutique Actavis pour les droits de fabrication de la rosuvastatine Générique.,32 dans le cadre du règlement, Actavis est autorisé à commencer à fabriquer de la rosuvastatine le 2 mai 2016.

Conclusion

Les statines ont eu un impact significatif dans la prévention des maladies cardiovasculaires et de la mort cardiovasculaire, comme l’ont montré plusieurs essais cliniques. La disponibilité générique des statines permet aux patients de se permettre un traitement. Cependant, le coût peut toujours être un problème si une statine de haute intensité, telle que l’atorvastatine, est indiquée.

1. IMS Health. Audit National Des Prescriptions. Dec 2012. Top 25 des médicaments délivrés sur ordonnance (États-Unis). Mise À Jour Le 22 Mars 2013. www.imshealth.com., Consulté Le 7 Mai 2014.
2. Liao JK, Laufs U. effets Pléiotropes des statines. Anu Rev Pharmacol Toxicol. 2005;45:89-118.
3. Sever PS, Dahlöf B, Poulter NR, et coll. Prévention des accidents coronariens et des accidents vasculaires cérébraux avec l’atorvastatine chez les patients hypertendus présentant des concentrations de cholestérol moyennes ou inférieures à la moyenne, dans le cadre de L’étude anglo-scandinave Cardiac Outcomes Trial-Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA): un essai contrôlé randomisé multicentrique. Lancet. 2003;361:1149-1158.
4. Knopp RH, d’Emden M, Smilde JG, Pocock SJ., Efficacité et sécurité de l’atorvastatine dans la prévention des points finaux cardiovasculaires chez les sujets atteints de diabète de type 2: L’étude de L’atorvastatine pour la prévention des points finaux des maladies coronariennes dans le diabète sucré non insulino-dépendant (ASPEN). Les Soins Du Diabète. 2006;29:1478-1485.
5. Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN, et coll. Prévention primaire des maladies cardiovasculaires avec l’atorvastatine dans le diabète de type 2 dans la Collaboration de Atorvastatin Diabetes Study (CARTES): étude multicentrique randomisée, placebo-controlled trial. Lancet. 2004;364:685-696.
6. Shepherd J, Troc P, Carmena R, et coll., Effet de l’abaissement du cholestérol LDL nettement inférieur aux niveaux actuellement recommandés chez les patients atteints de maladie coronarienne et de diabète: L’étude Treating to New Targets (TNT). Les Soins Du Diabète. 2006;29:1220-1226.
7. Pedersen TR, Faergeman O, Kastelein JJ, et coll. Atorvastatine à dose élevée vs simvastatine à dose habituelle pour la prévention secondaire après un infarctus du myocarde: l’étude idéale: un essai contrôlé randomisé. JAMA. 2005;294:2437-2445.
8. Cannon CP, Braunwald E, McCabe CH, et coll. Hypolipidémiant intensif ou modéré avec statines après syndromes coronaires aigus. N Engl J Med., 2004;350:1495-1504.
9. Serruys PW, de Feyter P, Macaya C, et al. Fluvastatine pour la prévention des événements cardiaques après le succès de la première intervention coronarienne percutanée: un essai contrôlé randomisé. JAMA. 2002;287:3215-3222.
10. Downs J, Clearfield M, Weis s, et coll. Prévention primaire des événements coronaires aigus avec la lovastatine chez les hommes et les femmes ayant un taux de cholestérol moyen. Résultats de AFCAPS/TexCAPS. Air Force/Texas Étude Sur La Prévention De L’Athérosclérose Coronarienne. JAMA. 1998;279:1615-1622.
11. Hoogwerf BJ, Waness A, Cressman M, et coll., Les effets agressifs de réduction du taux de cholestérol et faible dose de l’anticoagulant sur les résultats cliniques et angiographiques chez les patients atteints de diabète: le Post Pontage aorto-Coronarien Procès. Diabète. 1999;48:1289-1294.
12. Nakamura H, Arakawa K, Itakura H, et coll. La prévention primaire des maladies cardio-vasculaires avec la pravastatine au Japon (MEGA Étude): un éventuel essai contrôlé randomisé. Lancet. 2006;368:1155-1163.
13. Les agents et coordonnateurs ALLHAT pour le groupe de recherche collaborative ALLHAT., Principaux résultats chez les patients hypertendus hypercholestérolémiants modérément randomisés à la pravastatine par rapport aux soins habituels: L’essai antihypertenseur et hypolipidémiant Treatment to Prevent Heart Attack (ALLHAT-LLT). JAMA. 2002;288:2998-3007.
14. Sacks FM, Pfeffer MA, Moye LA,et al. L’effet de la pravastatine sur les événements coronaires après un infarctus du myocarde chez les patients présentant un taux moyen de cholestérol. Chercheurs de l’essai sur le cholestérol et les événements récurrents. N Engl J Med. 1996;335:1001-1009.
15. L’Intervention à Long terme avec la Pravastatine dans les accidents Ischémiques Maladies (LIPIDES) Groupe d’Étude., Prévention des événements cardiovasculaires et de la mort avec la pravastatine chez les patients atteints de maladie coronarienne et d’une large gamme de taux de cholestérol initial. N Engl J Med. 1998;339:1349-1357.
16. Shepherd J, Blauw GJ, Murphy MB, et coll. La pravastatine chez les personnes âgées à risque de maladie vasculaire (PROSPER): un essai contrôlé randomisé. Lancet. 2002;360:1623-1630.
17. Shepherd J, Cobbe SM, Ford I, et coll. Prévention de la maladie coronarienne avec la pravastatine chez les hommes atteints d’hypercholestérolémie. À l’ouest de l’Ecosse Coronaire de Prévention du Groupe d’Étude. N Engl J Med. 1995;333:1301-1307.
18., Groupe Collaboratif D’Étude Sur La Protection Cardiaque. MRC/BHF cœur la protection de l’étude de la réduction du taux de cholestérol avec la simvastatine dans 20,536 des individus à haut risque: une étude randomisée contrôlée par placebo. Lancet. 2002;360:7-22.
19. Essai randomisé d’abaissement du cholestérol chez 4444 patients atteints de maladie coronarienne: étude Scandinave sur la survie à la simvastatine (4s). Lancet. 1994;344:1383-1389.
20. Pierre NJ, Robinson J, Lichtenstein AH, et coll., 2013 ACC/AHA de directive sur le traitement de cholestérol dans le sang afin de réduire l’athérosclérose risque cardiovasculaire chez les adultes: un rapport de l’American College of Cardiology/American Heart Association, groupe de travail sur les lignes Directrices de Pratique. J Am Coll Cardiol. Publié le 12 novembre 2013; pii: S0735-1097(13)06028-2. https://content.onlinejacc.org/article.aspx?articleid=1770217. Consulté Le 7 Mai 2014.
21. Ades PA. Un pas en avant controversé: un commentaire sur la ligne directrice 2013 ACC/AHA sur le traitement du cholestérol sanguin pour réduire le risque cardiovasculaire athérosclérotique chez les adultes. Artère Coronaire Dis. 2014; 25:360-363.
22., Seth B, Williams JS. Directives récentes sur le cholestérol AHA/ACC: vice ou Vertu? Métabolisme. 2014; 63:605-606.
23. Collège américain de cardiologie / American Heart Association. 2013 Guide de prévention outils-CV Risk Calculator. http://my.americanheart.org/cvriskcalculator. Consulté Le 7 Mai 2014.
le 24. Sathasivam S, Lecky B. Statine induite par la myopathie. BMJ. 2008; 337: a2286.
25. Silva MA, Swanson AC, Gandhi PJ, Tataronis GR. Effets indésirables liés aux statines: une méta-analyse. Clin Ther. 2006;28:26-35.
26. Ridker PM, Danielson E, Fonseca FA, et coll., Rosuvastatine pour prévenir les événements vasculaires chez les hommes et les femmes avec une protéine C-réactive élevée. N Engl J Med. 2008;359:2195-2207.
27. Rajpathak SN, KUMBHANI DJ, Crandall J, et coll. Traitement des statines et risque de développer un diabète de type 2: Une méta-analyse. Les Soins Du Diabète. 2009;32:1924-1929.
28. Navarese EP, Buffon A, Andreotti F, et al. Méta-analyse de l’impact de différents types et doses de statines sur le diabète sucré débutant. Am J Cardiol. 2013;111:1123-1130.
29. Carter AA, Gomes T, Camacho X, et al. Risque d’incident de diabète chez les patients traités avec des statines: population, selon l’étude. BMJ., 2013; 346: f2610.
30. Sattar N, Preiss D, Murray HM, et coll. Les statines et le risque de diabète incidente: la collaboration, une méta-analyse de l’étude randomisée de statine essais. Lancet. 2010;375:735-742.
le 31. Truven Health Analytics Micromedex Connaissances Cliniques Suite. Livre Rouge 2014. http://micromedex.com/redbook. Consulté Le 6 Mai 2014.
32. Actavis conclut un accord avec AstraZeneca pour lancer une version générique de Crestor en 2016 . Publié Le 25 Mars 2013. http://ir.actavis.com/phoenix.zhtml?c=65778&p=irol-newsArticle_Print&ID=1799778&highlight. Consulté Le 7 Mai 2014.