inhibidores de la COX-2

Introducción
la inhibición de la síntesis de prostaglandinas por la aspirina y otros antiinflamatorios no esteroideos (AINE) se describió por primera vez hace más de 20 años.1 los AINE son ahora uno de los medicamentos más utilizados en todo el mundo, con ventas anuales del orden de los US billion 13 mil millones. Estos medicamentos se utilizan con frecuencia para el manejo de Enfermedades Musculoesqueléticas y para otras causas de dolor agudo y crónico., A pesar de su clara eficacia en el tratamiento de la inflamación, los AINEs son una causa significativa de acontecimientos adversos, en particular úlceras gastrointestinales2 y alteración de la función renal.

La enzima responsable de la síntesis de prostaglandinas es la ciclooxigenasa (COX). Tras la observación de que la dexametasona inhibe el aumento de la actividad de COX inducida en macrófagos, pero no tiene efecto sobre la producción basal de prostaglandinas, se propuso que había dos enzimas, COX-1 y COX-2.,3 la enzima COX-1 parece tener principalmente un papel de «limpieza», que sirve a la función fisiológica normal en el intestino y el riñón y está involucrada con la activación plaquetaria. La enzima COX-2 es inducida durante la inflamación y la reparación tisular y también tiene importantes funciones fisiológicas que desempeñar en la reproducción y en la función renal (Fig. 1). La función molecular y las estructuras proteicas de las isoformas de COX fueron rápidamente identificadas. Esto llevó al desarrollo de una serie de inhibidores selectivos de la COX-2., Estos medicamentos deben proporcionar la misma eficacia que los AINE no selectivos con menos reacciones adversas gastrointestinales.

Hay un enorme mercado potencial para estos medicamentos. En los primeros meses después de su lanzamiento en los EE.UU., las ventas de un inhibidor de la COX-2 superaron a las de sildenafil.

Fig. 1

enzimas ciclooxigenasas.

La COX-1 participa en funciones fisiológicas normales, incluida la producción de prostaglandinas protectoras en el estómago. La COX-2 es inducida por inflamación.

ambas enzimas son inhibidas por los antiinflamatorios no esteroideos (AINE)., Los inhibidores de la COX-2 tienen poco efecto sobre la actividad de la COX-1 y por lo tanto no inhiben la síntesis de prostaglandinas.

Fig. 2

selectividad de los inhibidores de la COX-2 y de los medicamentos antiinflamatorios no esteroideos5 administrados en relación con la concentración inhibitoria logarítmica (CI80). La línea ‘ 0 ‘ indica equipotencia.

Log

evaluación de la selectividad COX-2
existe una amplia variedad de ensayos para evaluar la selectividad COX-1 y COX-2.,4 Esto ha llevado a confusión en la notificación de los efectos relativos de algunos de los nuevos inhibidores selectivos dependiendo del sistema de ensayo utilizado. El análisis de sangre humana es probablemente el mejor disponible actualmente para evaluar la inhibición de COX-1 y COX-2.

Este ensayo ha sido recientemente modificado ligeramente como el ensayo de sangre entera modificado humano de William Harvey (WHMA). Se ha notificado un amplio rango de cocientes COX-2/COX-1 para AINEs actualmente disponibles y experimentales.5 estos datos se resumen en la Fig., 2 con rofecoxib siendo más de 50 veces selectivo COX-2, y celecoxib siendo 5 a 50 veces selectivo COX-2. El diclofenaco, el sulindaco y el piroxicam tienen menos de 5 veces la selectividad COX-2.

La medición de la inhibición de COX en la mucosa gástrica mediante el uso de biopsias gástricas también puede proporcionar información adicional importante. Aunque estas investigaciones pueden definir la selectividad de COX, no implican necesariamente que los fármacos selectivos de COX-2 tengan perfiles de seguridad mejorados; esto solo puede demostrarse mediante ensayos clínicos controlados aleatorios.,

estudios clínicos
cuando se comparen los efectos adversos de los inhibidores de la COX-2 con los de los AINEs, deben utilizarse dosis adecuadas. Es esencial comparar dosis que tienen una eficacia similar.

aunque los nuevos inhibidores de la COX-2 tuvieron una incidencia significativamente menor de lesión gástrica a corto plazo, se requieren estudios de resultados antiinflamatorios y gastrointestinales de 12 meses frente a AINEs estándar para evaluar completamente su eficacia y efectos adversos.,

Celecoxib
En estudios de dosis única celecoxib (100 mg y 400 mg) fue superior al placebo y tan eficaz como la aspirina (650 mg) para aliviar el dolor de la extracción dental. Los estudios de fase II y III de hasta seis meses en dosis de 100-400 mg/día para la osteoartritis y 200-800 mg/día para la artritis reumatoide mostraron equivalencia con naproxeno 1 g diario o diclofenaco 150 mg diarios en términos de eficacia. En voluntarios sanos, los estudios endoscópicos con celecoxib 100 mg o 200 mg dos veces al día durante siete días revelaron niveles de lesión de la mucosa gástrica similares a los del placebo., Estudios más grandes de tres a seis meses mostraron que la incidencia de úlceras fue similar a la del placebo y se redujo significativamente en comparación con el naproxeno y el diclofenaco. rofecoxib Rofecoxib tiene una vida media larga y es adecuado para la dosificación de una vez al día en osteoartritis y artritis reumatoide. Una dosis única de 50 mg es superior al placebo y equivalente a ibuprofeno 400 mg o naproxeno 550 mg para aliviar el dolor agudo después de la extracción dental. La lesión de la mucosa gástrica a los siete días es similar al placebo, pero menor que el ibuprofeno 2.4 g al día o la aspirina 2.6 g al día., Un análisis reciente de ocho ensayos controlados aleatorizados doble ciego, incluidos dos estudios de eficacia de un año frente a 150 mg diarios de diclofenaco, en más de 5000 pacientes con osteoartritis ha notificado una incidencia acumulada significativamente menor a 12 meses de perforaciones, úlceras y hemorragias del tracto gastrointestinal superior con rofecoxib que con otros AINEs (1,3% frente a 1,8%).7

direcciones futuras
Se ha demostrado un interés significativo en el papel que desempeña la inflamación (impulsada por la COX-2) en afecciones como la enfermedad de Alzheimer y el carcinoma de colon.,8 COX-2 es ciertamente inducida alrededor de las placas inflamatorias que se ven ampliamente en todo el sistema nervioso central en la enfermedad de Alzheimer, y la expresión de COX-2 se regula dramáticamente en el carcinoma de colon. Los datos epidemiológicos apoyan el argumento de que los pacientes que toman AINEs tienen una menor incidencia y una tasa más lenta de progresión de la enfermedad de Alzheimer. Los AINE también reducen la tasa de crecimiento de pólipos colónicos en humanos9 y la incidencia de tumores de colon en animales.,

los inhibidores selectivos de la COX-2 parecen tener efectos similares, aumentando la presión arterial y reduciendo la función renal, que los inhibidores no selectivos de la COX. Los inhibidores selectivos de la COX-2 no deben administrarse a personas con sensibilidad a la aspirina, ya que no hay estudios publicados que demuestren que esto sea seguro para estos pacientes. Aunque existe cierta preocupación teórica en relación con la posibilidad de un aumento del riesgo de trombosis con los inhibidores de la COX-2, Los estudios realizados hasta la fecha no parecen haber confirmado este hecho., Sin embargo, se requieren estudios más grandes y a más largo plazo para responder a estos y otros problemas, como si la curación de la úlcera podría verse afectada por un inhibidor selectivo de la COX-2. Dado que estos fármacos tienen el potencial de un uso generalizado en la comunidad, es importante que se lleven a cabo estudios de coste-efectividad, aunque parecería que los inhibidores selectivos de la COX-2 pueden ser rentables para aquellos pacientes con alto riesgo de complicaciones ulcerosas.10

conclusión
La eficacia de los nuevos fármacos no es mayor que la de los AINE., Sin embargo, si los grandes estudios actuales de resultados de celecoxib y rofecoxib confirman la reducción de la toxicidad gastrointestinal, estos medicamentos aumentarán las opciones para el tratamiento de la artritis.