reordenamientos y translocaciones de genes Interlocutus IG y TCR

no solo los genes IG y TCR sufren reordenamientos intralocus, sino que su recombinación aberrante también causa translocaciones e Inversiones cromosómicas interlocutus. Estos reordenamientos cromosómicos pueden crear genes receptores de antígenos híbridos cuando dos loci receptores de antígenos diferentes se recombinan entre sí. Una pequeña fracción de la LLA pediátrica de linaje de células B O T alberga estos reordenamientos genéticos del receptor de antígeno híbrido.,336 alternativamente, los reordenamientos cromosómicos pueden yuxtaponer genes no IG/no TCR que inducen la transformación con los elementos reguladores potenciadores y promotores de los genes IG o TCR como un segundo tipo de reordenamiento del interlocutus. V (D)J Los errores de recombinación de este tipo337,que causan un aumento de la regulación transcripcional de los genes yuxtapuestos no IG/no TCR, ocurren en subconjuntos de LLA pediátrica, especialmente en la LLA de células T.

los reordenamientos SIL-SCL y las translocaciones del SCL que alteran los genes TCR están presentes en aproximadamente 30% de los casos de LLA de células T en general., El gen SCL(TAL1) en la banda cromosómica 1p34, que codifica un factor de transcripción básico de hélice-bucle-hélice (bHLH), se descubrió por primera vez en la Unión de punto de interrupción de la translocación t(1;14) (P34;q11) que involucra el locus Alfa-delta del TCR en una leucemia de células madre.338 Otros de células T en TODOS los casos el puerto un tipo diferente de SCL de reordenamiento, en el cual ilegítimo V(D)J recombinasa actividad en la recombinasa como señal de secuencias en SCL y SIL (SCL-interrumpir locus) crea una deleción intersticial en el cromosoma 1p. El SIL-SCL reordenamiento causa aberrantes de la regulación de la expresión de SCL por el SIL promotor.,339,340 la translocación t(1;3)(p34;p21), que fusiona el SCL y el gen receptor no antígeno TCTA, está mediada por un mecanismo similar de actividad ilegítima de la recombinasa V(D)J.341

En otras translocaciones recurrentes en la LLA de células T, varios genes del factor de transcripción oncogénico como LMO1, LMO2, LYL1 y HOX11(TLX1) se fusionan con diferentes loci de TCR, lo que lleva a la expresión no programada de la proteína del factor de transcripción relevante.72 las translocaciones de LMO2 ocurren en 10 a 20% de la lla de células T., Los experimentos con microarrays han demostrado que los genes del factor de transcripción oncogénico pueden sobreexpresarse en subconjuntos de LLA de células T en distintos estadios de maduración y son marcadores pronósticos, incluso cuando los estudios de cariotipificación convencionales no revelan tales translocaciones.342 por ejemplo, el análisis de FISH de doble color y un ensayo de PCR mediado por ligadura han revelado translocaciones crípticas del gen HOX11(TLX1) con el locus TCRD en la mayoría de las lla de células T en las que hubo una alta expresión de HOX11.,343 este hallazgo es particularmente intrigante porque la expresión de alto nivel de HOX11 en la LLA de células T se correlaciona con un pronóstico favorable.343 además, el inmunofenotipo cortical doble positivo CD34−, CD1a+, CD4 8 ha sugerido que el estadio β pre-αβ inmaduro de detención de maduración se asocia con una alta expresión de HOX11.343 estos resultados han demostrado que la citogenética molecular puede proporcionar evaluaciones más sensibles y consistentes de todos los mecanismos oncogénicos en comparación con el cariotipo convencional.,

el ejemplo más reciente identificado de una translocación recurrente del gen TCR en la LLA de células T es la translocación t(6;7)(q23;q34), que yuxtapone el gen C-MYB en la banda cromosómica 6q23 con el locus TCRB.344 aunque las ubicaciones subteloméricas de TCRB y C-MYB impidieron el reconocimiento de este reordenamiento mediante cariotipado convencional, el reordenamiento es fácilmente detectable con métodos como FISH, Southern blotting o PCR.,344 la clonación Molecular ha revelado una secuencia similar al hepatámero adyacente al punto de interrupción de la translocación en el gen C-MYB, consistente con la actividad ilegítima de la recombinasa V(D)J como mecanismo de esta translocación. En esta translocación, la colocación de C-MYB en estrecha proximidad con el elemento regulador potenciador tcrb resulta en la expresión aberrante del alelo C-MYB translocado y una firma de expresión génica consistente con la regulación ascendente de varios genes de proliferación y mitosis.La translocación t (6; 7) es de interés clínico porque la mediana de edad de los pacientes es de solo 2.,2 años, 344 lo cual es inusual porque la LLA de células T es infrecuente en niños pequeños. Esta translocación ejemplifica la importancia de las mutaciones que cooperan en la patogénesis de la LLA pediátrica, porque muchos casos de lla de células T con translocación t(6;7) también contienen mutaciones NOTCH1 y deleciones de ira CDNK2A p16.344 la expresión desregulada de C-MYB en todas las células T muy jóvenes también puede resultar de duplicaciones genéticas, como lo demuestran los análisis moleculares y de fibra FISH del número de copias del gen C-MYB.,344 la C-MYB se expresa en niveles altos en el timo, y se ha sugerido que la desregulación de la C-MYB resulta de una expresión sostenida en lugar de ectópica344; en ese sentido, difiere de varios otros oncogenes del factor de transcripción interrumpidos en la LLA de células T.

otra translocación de LLA de células T, t (7;9)(q34; q34.3), fusiona la TCRB con el gen que codifica la proteína receptora transmembrana NOTCH1, que regula la maduración de las células T.,345 esta es una translocación extremadamente infrecuente, que ocurre en menos del 1% de los casos de LLA de células T; sin embargo, se demostró más recientemente que al menos el 50% de los casos de lla de células T tienen mutaciones intragénicas activadoras en NOTCH1, incluidos los casos con otras translocaciones importantes.Las mutaciones activadoras de NOTCH1 que afectan el dominio de heterodimerización extracelular (EH) resultan en una activación independiente del ligando, mientras que las que afectan el dominio de plaga intracelular causan una mayor estabilidad de la proteína., La proteína mutante NOTCH1 es un potencial objetivo terapéutico de los inhibidores de la gamma secretasa, que puede bloquear la señalización mediada por NOTCH1 en la LLA de células T.346 la inhibición de la señalización NOTCH1 por los inhibidores de la gamma secretasa se asocia con una regulación ascendente de la proteína supresora de tumores homóloga de la fosfatasa y la tensina (PTEN).347 aunque un ensayo clínico de fase 1-2 de inhibición de la gamma secretasa no mostró eficacia en la LLA de células T, la resistencia a los medicamentos observada podría atribuirse en parte a la deleción del gen PTEN., PTEN inhibe la vía PI3K-AKT y la pérdida de la función PTEN se asocia con la activación de AKT y un cambio en la adicción a oncogenes de la NOTCH1 a la vía de señalización AKT. Los análisis mutacionales del PTEN han indicado que un subconjunto de lla de células T (8%) alberga mutaciones de este gen en el momento del diagnóstico, independientemente o junto con mutaciones NOTCH1 o, alternativamente, las mutaciones del PTEN pueden ser alteraciones secundarias asociadas con la progresión de la enfermedad.,

análogos a los reordenamientos del gen interlocutus TCR en la LLA de células T, los enfoques moleculares también han sido reveladores en la lla de células B precursoras, y se han identificado y caracterizado nuevas translocaciones recurrentes que yuxtaponen genes IG con genes del factor de transcripción oncogénico. Un ejemplo reciente es el t (6; 14) (p22.3;q32.22) que fusiona la región de unión del gen IGH con el gen que codifica ID4.,348 la translocación causa sobreexpresión del factor de transcripción id4 bHLH y se asocia con un inmunofenotipo de células B precursoras comunes CD19+, CD10+, HLADR+, TdT+, características clínicas de bajo riesgo y pronóstico favorable.348 esta translocación suele ir acompañada de deleción de los genes del cromosoma 9P, CDKNA y PAX5, sugiriendo cooperatividad de estas alteraciones en la patogénesis de esta enfermedad.348 otro ejemplo de reordenamiento del gen IGH se observa con el t (5; 14), que ocurre en menos del 1% de los casos de lla de células B precursoras., El t(5;14) coloca el gen IL3 bajo control regulatorio transcripcional del locus de IGH, resultando en la característica clínica distintiva de la eosinofilia periférica asociada con esta translocación.72

en la rara entidad de la leucemia de Burkitt, la expresión del oncogén MYC se altera por translocación a la IGH o, con menos frecuencia, al locus de la cadena ligera IGK o IGL, pero la transformación oncogénica en una etapa de desarrollo de células B más madura se refleja por la expresión de IgM en la superficie de la célula leucémica.,

otra área de interés ha sido la aplicación de enfoques moleculares para determinar los orígenes temporales de los reordenamientos génicos de IG, TCR o factor de transcripción específicos. Los estudios de lla en gemelos monocigotos y los estudios de todas las aberraciones citogenéticas moleculares en manchas sanguíneas neonatales de Guthrie han sido útiles para indicar si varios subtipos de LLA surgen antes o después del nacimiento., En el caso de la LLA de células T, hay evidencia reciente de que la enfermedad no se inicia en el útero o que la aberración clonal en la mayoría de los casos está presente por debajo de la sensibilidad de detección de la PCR en el momento del nacimiento.349 sin embargo, estos hallazgos están en contraste con los hallazgos basados en PCR sobre reordenamientos del gen TCR en otros dos estudios, que fueron consistentes con un origen prenatal de LLA de células T.,350.351 en uno de los tres casos de lla de células T con mutación NOTCH1, la mutación NOTCH1 fue detectable en el ADN de la mancha de sangre de Guthrie neonatal, mientras que el reordenamiento SIL-SCL en el mismo caso ocurrió más tarde como un evento postnatal.352 por lo tanto, los reordenamientos génicos de GI y TCR específicos y/o las alteraciones del factor de transcripción relacionadas con la leucemia en al menos algunas lla de células T son eventos In utero, aunque la latencia a la enfermedad clínicamente evidente puede prolongarse. La mayoría de los subtipos de lla de células B precursoras también se inician en el útero (ver más adelante).