[117] Gabapentin e pregabalin: le alte dosi sono giustificate?

L’analgesia una volta sembrava un aspetto relativamente semplice della medicina. Le raccomandazioni contenute nei libri di testo e nelle linee guida erano definitive, anche se fortemente conflittuali. Anche le recenti linee guida incoraggiano la titolazione della dose, sulla base di una nozione implicita, se non supportata, che più è probabile che sia meglio.1

Recenti esperimenti e revisioni sistematiche mostrano che i farmaci raramente superano significativamente il placebo nel dolore cronico., Anche i vecchi standard come il paracetamolo e l’amitriptilina non resistono bene ad un attento esame degli studi randomizzati controllati con placebo.2,3 Recenti prove confermano che gabapentin e pregabalin non sono utili per il mal di schiena o la sciatica.4,5

” Spingere la dose ” può essere costoso e pericoloso. Potrebbe essere giustificato se ha portato a risultati migliori, ma dovrebbe essere scoraggiato se aumenta i danni. Gabapentin e pregabalin sono farmaci di potenziale abuso., Pregabalin è un farmaco controllato negli Stati Uniti, gabapentin è controllato in alcuni stati ed entrambi diventeranno farmaci controllati in Gran Bretagna ad aprile 2019. Sia Health Canada che il governo del Regno Unito hanno avvertito che il gabapentin può causare una grave depressione respiratoria, anche senza oppioidi concomitanti.6,7,8

Quasi tutte le prescrizioni per gabapentin e pregabalin nella British Columbia sono per il dolore cronico. Nel 2009 Therapeutics Letter 75 ha concluso che un numero approssimativamente uguale di persone è danneggiato o beneficia del gabapentin per il dolore neuropatico classico, ad es., nevralgia post-erpetica o neuropatia diabetica dolorosa. Entro 2 giorni dall’assunzione di gabapentin 100-900 mg/die, i pazienti possono verificare il beneficio netto. Nella migliore delle ipotesi 1 su 6 sarà impressionato. Dosi più elevate o trattamenti più lunghi sono raramente giustificati.9 Analogamente, nel 2015 Therapeutics Letter 96 ha concluso che meno di 1 persona su 10 trattata con pregabalin, venlafaxina o duloxetina manifesta una significativa diminuzione del dolore. Dosi più elevate aumentano i danni senza una migliore analgesia.10 Tali conclusioni non sono più radicali.,11

Nel 2016 oltre 111.000 colombiani britannici sono stati prescritti gabapentin, incluso il 29% a dosi>1200 mg/die e il 19% a>1800 mg / die. Quasi 29.000 hanno ricevuto pregabalin, incluso il 5% a >600 mg/die.12 Questa lettera si concentra sulle analisi dose-risposta da studi randomizzati controllati con placebo (RCT) di gabapentin e pregabalin nel dolore neuropatico.

Abbiamo valutato meta-analisi di RCT incluse in tre revisioni di Cochrane confrontando dosi fisse o flessibili con placebo per il dolore neuropatico cronico.,13,14,15 Tutti hanno utilizzato una scala di valutazione numerica (NRS) di 0-10 (o equivalente) per valutare il dolore. Solo 1 su 8 studi su gabapentin e 1 su 14 studi su pregabalin hanno dimostrato un miglioramento medio rispetto al placebo di 2 punti per la NRS a 11 punti.16,17 Per i singoli pazienti, una differenza di 2 punti nella valutazione NRS potrebbe rappresentare una differenza minima clinicamente importante.

Dosi più elevate aumentano i danni

Sia gabapentin che pregabalin aumentano gli eventi avversi rispetto al placebo. Questo è costantemente dose-dipendente.,14,17,19 Gli eventi avversi più comuni di Gabapentin sono vertigini, sonnolenza, confusione, atassia, stordimento, letargia ed edema. Pregabalin aumenta sonnolenza, vertigini, atassia, aumento di peso, edema periferico, visione offuscata, diplopia e mal di testa.

Dosi più elevate non aumentano il sollievo dal dolore significativo

Gabapentin: Abbiamo valutato otto RCT pubblicati confrontando gabapentin con placebo per 4-8 settimane. Cinque studi hanno utilizzato la titolazione forzata e tre la titolazione flessibile. I pazienti con titolazione forzata sono stati spinti a dosi giornaliere di 1800 mg o 2400 mg., Nell’unico studio pubblicato che ha confrontato direttamente 1800 mg / die rispetto a 2400 mg / die, la dose più elevata non ha raggiunto una riduzione clinicamente significativa del dolore. Un ampio studio inedito sulla neuropatia diabetica dolorosa non ha trovato alcuna differenza rispetto al placebo nei punteggi medi del dolore a dosi di 900, 1200 o 1800 mg/die. Non è stata riscontrata risposta alla dose.20

In studi di titolazione flessibile, le dosi di gabapentin variavano da 400 a 3600 mg / die. In uno studio di titolazione flessibile i pazienti del braccio gabapentin hanno assunto una dose mediana di 2400 mg / die, ma dosi di gabapentin superiori a 1200 mg/die non hanno migliorato l’analgesia.,Pregabalin: Abbiamo valutato quattordici RCT confrontando pregabalin con placebo per 4-16 settimane. Nove studi di titolazione forzata hanno utilizzato dosi giornaliere di 150 mg, 300 mg, 450 mg o 600 mg. Le dosi giornaliere superiori a 300 mg non hanno ridotto il punteggio medio del dolore più delle dosi più basse.

Di cinque studi di titolazione flessibile, quattro hanno usato dosi giornaliere di pregabalin comprese tra 150 e 600 mg; un quinto RCT ha usato 300-450 mg / die.22-26 Dosi giornaliere finali medie di pregabalin erano 400-500 mg. Uno studio non ha riportato alcun miglioramento nel sollievo dal dolore a dosi >300 mg., Gli altri quattro studi non hanno riportato dati in modo da consentire confronti di dose.

Limitazioni

Gli studi randomizzati hanno generalmente arruolato pazienti “ideali” senza condizioni cliniche che possono aumentare gli effetti avversi o ridurre l’efficacia, come compromissione della funzionalità renale, equilibrio o fragilità. Entrambi i farmaci sono escreti nelle urine. Per pregabalin, l’interruzione per effetti avversi è stata più comune nelle persone con ridotta velocità di filtrazione glomerulare e lo stesso ci si può aspettare da gabapentin. Le persone che avevano precedentemente provato questi farmaci senza sollievo sono state escluse., Questi e altri importanti pregiudizi significano che i risultati RCT rappresentano il caso migliore per benefici e danni, esagerando ciò che ci si può aspettare nel mondo reale.

Considerazioni cliniche

La breve emivita di eliminazione di gabapentin e pregabalin significa che le persone con normale funzionalità renale raggiungono lo steady-state entro 1-2 giorni a qualsiasi dose. Entrambi i farmaci possono essere titolati a intervalli di pochi giorni a una settimana, in base alla risposta al dolore e alla tollerabilità., Per i pazienti che desiderano provare gabapentin, 300-900 mg / die è un punto di partenza ragionevole, ma è stata riportata una tossicità significativa con dosi fino a 100 mg/die. Quando non c’è una diminuzione clinicamente significativa del dolore, “spingere la dose” non è razionale. Le dosi di Pregabalin basse quanto 50-100 mg / giorno inoltre causano gli effetti contrari intollerabili per alcuni. Se il sollievo utile non viene raggiunto a dosi modeste, dosi più elevate sono ugualmente irragionevoli. Generalmente, ha poco senso clinico superare 1800 mg/die di gabapentin o 300 mg/die di pregabalin.,

Se un paziente migliora, utilizzare la dose efficace più bassa. Ricorda che molte condizioni dolorose migliorano spontaneamente nel tempo. Rivalutare regolarmente la terapia, data la mancanza di dati a lungo termine a supporto del trattamento in corso. Nuovi problemi di salute possono rendere i pazienti più vulnerabili a alterazioni dell’equilibrio o dello stato mentale.

La deprescrizione

Si assottiglia per alcuni giorni o settimane può evitare sintomi di astinenza potenzialmente significativi come diaforesi, ansia, palpitazioni, confusione.27,28 Effetti avversi pericolosi (ad es., cadute, grave deterioramento cognitivo, sedazione o edema) richiedono una brusca deprescrizione.

Conclusioni

• Molti colombiani britannici ricevono dosi molto elevate, contro le migliori prove.
• La maggior parte dei pazienti non trarrà beneficio da gabapentin o pregabalin per il dolore.
• Non aspettatevi un migliore sollievo dal dolore da dosi elevate.
• A qualsiasi dose, valutare per beneficio o danno entro 1-2 settimane; rivalutare spesso per la riduzione della dose o deprescribing.
• Gli effetti avversi aumentano a dosi più elevate., Aspettatevi più danni in fragilità, compromissione della funzionalità renale o in pazienti che usano altri farmaci sedativi o alcol.