3. Discussione
L’AOSD è una rara malattia infiammatoria sistemica di eziologia sconosciuta. È stato inizialmente descritto da Bywaters nel 1971 come un’entità clinica distinta negli adulti che è abbastanza simile a quella osservata nei bambini noti come artrite idiopatica giovanile sistemica (sJIA) . Ha una prevalenza stimata di 1,5 casi per 100.000-1000.000 persone., E ‘ stato descritto in tutto il mondo e ha una distribuzione bimodale di età con 2 picchi, il primo picco che colpisce le persone entro 15-25 anni di età e il secondo picco che colpisce le persone entro 36-46 anni di età . Anche se di solito colpisce la popolazione adulta più giovane, può anche colpire gli anziani . La malattia colpisce prevalentemente le femmine rispetto ai maschi .
La patogenesi esatta di AOSD è sconosciuta. Diversi fattori come la genetica, agenti infettivi (batterici e virali) e fattori ambientali sono stati pensati per svolgere un ruolo causale ., Ma non ci sono prove forti per suggerire la loro relazione causale con la malattia. Un passo importante nella patogenesi dell’AOSD è l’attivazione dei macrofagi e dei neutrofili mediati dall’interleuchina-18 (IL-18) (evidenziata dalla sovraregolazione del CD 64 nei pazienti con malattia attiva) . La patogenesi di AOSD coinvolge l’interazione di numerose citochine attivate. I livelli sierici di fattore di necrosi tumorale- (TNF-) alfa, IL-1, IL-6, IL-18, Interferone gamma IFN-γ, IL-8 e recettore solubile dell’interleuchina-2 SIL-2R sono stati trovati elevati in pazienti con AOSD attivo ., Tra le varie citochine, l’interleuchina 1β (IL-1β) sembra emergere come un regolatore chiave nella patogenesi dell’AOSD. È coinvolto nella proliferazione dei neutrofili e della diapedesi. Diversi studi molecolari hanno anche dimostrato che livelli elevati di IL-1β sono associati a malattia attiva e grave . È stato anche dimostrato in diversi studi che alti livelli di IL-18 nei pazienti con AOSD sono un predittore di disfunzione epatica .
Clinicamente, le manifestazioni più classiche di AOSD sono febbre, eruzione cutanea, mal di gola e artralgia con febbre e artralgia che sono le più comuni tra loro ., La febbre è di solito una febbre quotidiana alta chiodatura (≥39°C) che si verifica la sera con ritorno della temperatura normale il giorno successivo mattina. La febbre è spesso accompagnata da altri sintomi o potrebbe presentarsi come FUO da solo . Nel nostro paziente, la sua febbre di alto grado si è verificata principalmente durante la sera ed è stata accompagnata da faringite e eruzione cutanea maculopapulare. La faringite non suppurativa è uno dei risultati precedenti comuni in AOSD e può precedere lo sviluppo della febbre o può verificarsi insieme ad altri sintomi., La faringite nei pazienti con AOSD è proposta per essere da pericondrite cricotiroidea sottostante . L’eruzione caratteristica nella malattia di Still è una lesione transitoria, non pruriginosa, color salmone, maculare o maculopapulare spesso osservata durante gli episodi febbrili (vedi Figura 1) . Le posizioni più comuni dell’eruzione includono il tronco e le estremità prossimali. In un terzo dei pazienti, l’eruzione cutanea può essere leggermente pruriginosa e può svilupparsi in siti di lesioni cutanee a causa di pressione o trauma, che viene indicato come fenomeno di Koebner ., La biopsia cutanea dell’eruzione cutanea mostra una lieve infiammazione perivascolare non specifica. L’immunofluorescenza della biopsia cutanea mostra la deposizione perivascolare della proteina C3 . Un altro risultato comune in molti pazienti con AOSD è una risposta urticaria esagerata agli stimoli cutanei (cioè il test di graffio) che viene indicato come dermatografismo . L’artralgia intensa è onnipresente in tutti i pazienti con AOSD. Le articolazioni più comunemente coinvolte sono le ginocchia, polsi, caviglie e gomiti ., AOSD spesso coinvolge le articolazioni interfalangee distali della mano, che sono comunemente risparmiate nella malattia infiammatoria articolare dei giovani adulti (ad esempio, LES e artrite reumatoide) con l’eccezione di artrite psoriasica. Restringimento degli spazi carpometacarpali delle mani è anche trovato per essere specifico per AOSD (Vedi Figura 2) . L’analisi del liquido articolare mostra spesso una marcata leucocitosi neutrofila . Il nostro paziente ha avuto il coinvolgimento di caviglie e ginocchia bilaterali con risparmio di altre articolazioni tra cui mani, polsi e gomiti., La mialgia, che di solito è generalizzata e grave, è un sintomo frequente durante gli episodi febbrili . In tutti i pazienti con AOSD, le colture della gola e le sierologie virali sono negative e, pertanto, la terapia antibiotica è inefficace . La linfoadenopatia si sviluppa nel 44-90% dei pazienti con AOSD e può sollevare inizialmente il sospetto di linfoma . L’epatosplenomegalia può essere una manifestazione comune nella fase iniziale della malattia. Meno comunemente, possono verificarsi pericardite o pleurite., La sindrome da attivazione dei macrofagi (MAS) è una complicanza pericolosa per la vita osservata nell’AOSD e nell’artrite idiopatica giovanile a esordio sistemico (sJIA). La sua patogenesi non è chiaramente compresa, ma coinvolge l’iperproliferazione indotta da citochine di linfociti T CD8 + attivati e macrofagi nel sistema reticoloendoteliale . Deve essere sospettato in pazienti ASOD che presentano febbre, epatosplenomegalia, linfoadenopatia, pancitopenia, transaminite, coagulopatia e coinvolgimento del SNC/polmonare/renale., L’aspirazione e la biopsia del midollo osseo che mostrano l’emofagocitosi aiutano a stabilire la diagnosi di MAS . Un’altra condizione clinica che imita da vicino la sindrome da attivazione dei macrofagi è il sistema emofagocitico reattivo (RHS) .
I test di laboratorio in AOSD mostrano caratteristiche suggestive di un processo infiammatorio. Le anomalie di laboratorio più comuni includono (i) elevata velocità di sedimentazione degli eritrociti(ESR), (ii) leucocitosi(nella maggior parte dei casi entro 15.000–30.000, principalmente neutrofili), (iii)trombocitopenia > 400.000, (iv) elevati livelli di ferritina.Il livello elevato della ferritina è una scoperta non specifica ma comune e una caratteristica utile per la diagnosi di AOSD ., I livelli di ferritina sono spesso più alti (>2000 mg/mL) rispetto ai livelli riscontrati in altre malattie autoimmuni o infiammatorie e sono probabilmente secondari alla secrezione di citochine indotta dal sistema reticoloendoteliale . Tra le diverse isoforme di ferritina che sono state descritte, una che merita menzione è la ferritina glicosilata che è tipicamente diminuita nei pazienti con AOSD., Gli studi hanno dimostrato che una combinazione di frazione di ferritina glicosilata < 20% e livello di ferritina al di sopra del limite superiore del range di normalità ha migliorato la sensibilità e la specificità al 70,5% e 83%, rispettivamente, rispetto all’utilizzo di livelli elevati di ferritina da solo . Il nostro paziente aveva una ferritina glicosilata del 18%. Sebbene l’iperferritinemia sia spesso utile nella diagnosi di AOSD, i livelli normali di ferritina sierica non dovrebbero escludere la diagnosi di AOSD ., La ferritina glicosilata non deve essere utilizzata per monitorare l’attività della malattia o la risposta al trattamento, perché rimane bassa per molti mesi anche dopo che la malattia va in remissione. Altri risultati di laboratorio meno comuni in AOSD includono albumina sierica < 3,5 gms / dL, anemia di malattia cronica e livelli elevati di transaminasi epatica . I test del fattore reumatoide e degli anticorpi antinucleari sono generalmente negativi . I fluidi sinoviali e sierosi sono di tipo infiammatorio con predominanza neutrofila ., I risultati radiografici sono generalmente normali nella fase iniziale della malattia e forse utili nella fase tardiva e cronica con peggioramento delle erosioni e restringimento dello spazio articolare (le articolazioni carpometacarpali sono più comunemente coinvolte rispetto alle articolazioni tarsometatarsali) .
La diagnosi di AOSD è spesso difficile a causa della presenza di diversi sintomi non specifici e dell’assenza di biomarcatori sierologici caratteristici. I criteri Yamaguchi sono i criteri più citati e risultano essere i più sensibili (93%) ., I criteri maggiori e minori dei criteri Yamaguchi sono mostrati di seguito.
I criteri principali sono i seguenti: (i) Febbre di almeno 39°C per almeno una settimana.(ii)Artralgia o artrite per almeno 2 settimane.(iii)Eruzione cutanea color salmone non pruriginosa sul tronco/estremità.iv) Leucocitosi granulocitica (10.000/microL o superiore).
I criteri minori sono i seguenti: (i) Mal di gola.(ii)Linfoadenopatia.(iii)Epatomegalia o splenomegalia.iv) Anomalie nei test di funzionalità epatica.(v) Test negativi per RF e ANA.La diagnosi richiede almeno 5 caratteristiche, con almeno 2 di questi criteri diagnostici principali., Il nostro paziente aveva tutti e 4 i criteri principali e tutti i criteri minori tranne la linfoadenopatia.
Nel 2002, Fautrel et al. proposto un nuovo criterio che conteneva 2 nuovi marcatori: ferritina sierica e ferritina glicosilata. La sensibilità e la specificità dei criteri Fautrel erano rispettivamente dell ‘ 80,6% e del 98,5%. Di seguito sono riportati i criteri diagnostici Fautrel per l’AOSD.
I criteri minori sono i seguenti: (i) Tipico rash di Still.(ii)Leucocitosi (10.000/mm3).La diagnosi di AOSD secondo i criteri di Fautrel richiede 4 o più criteri principali o 3 criteri principali e 2 minori., Il nostro paziente aveva tutti i 5 criteri principali e 2 criteri minori.
L’AOSD è principalmente una diagnosi di esclusione che dovrebbe essere considerata solo dopo aver escluso diverse altre diagnosi differenziali . Tra i molti differenziali, le principali malattie che dovrebbero essere esclusi sono i seguenti: (1) Infezioni: infezioni virali (Rosolia, virus di Epstein-Barr, Citomegalovirus, HIV, epatite B e C, coxsackie, e Parvovirus), endocardite infettiva, malattia di Lyme, e la tubercolosi.(2) Malattie granulomatose: sarcoidosi, morbo di Crohn ed epatite granulomatosa idiopatica.,(3) Malignità: leucemie e linfomi.(4) Malattie del tessuto connettivo: lupus eritematoso sistemico (LES), malattia del tessuto connettivo misto (MCTD), poliarterite nodosa (PAN), granulomatosi di Wegener e arterite di Takayasu.Emocolture e test sierologici possono essere utili per escludere infezioni. I disturbi maligni possono essere differenziati dall’AOSD dal loro profilo ematologico, ma a volte può essere necessaria una biopsia del midollo osseo e/o del linfonodo ., La febbre mediterranea familiare (FMF) e la sindrome periodica associata al recettore del TNF (TRAP) sono due sindromi che rientrano nella categoria delle sindromi da febbre periodica che assomigliano molto al quadro clinico di AOSD . I pazienti con FMF spesso presentano episodi acuti e autolimitanti di febbre che durano solo per 1-3 giorni. A differenza di AOSD, la febbre in FMF non ha il tipico modello quotidiano ed è accompagnata da serosite o sinovite acuta dell’anca, del ginocchio o della caviglia. La febbre può essere accompagnata da erisipela come eruzione cutanea. FMF di solito inizia durante l’infanzia., La distribuzione familiare della malattia insieme alle caratteristiche cliniche distinte e alla risposta alla colchicina può aiutare il medico a ottenere la diagnosi corretta. L’analisi genetica per il gene MEFV viene anche utilizzata per verificare la diagnosi in casi sospetti. Con le TRAPPOLE, la febbre dura più a lungo (da≥3 a 4 settimane in media) ed è associata a manifestazioni oculari e un caratteristico cerotto eritematoso centrifugo. Sia l’FMF che le TRAPPOLE spesso iniziano durante l’infanzia e hanno una forte distribuzione familiare.,
Il modello di malattia dei pazienti con AOSD può essere diviso in 3 tipi distinti :(1)Modello monociclico o autolimitante, che ha un singolo episodio di malattia sistemica di durata variabile seguito da remissione completa.(2) Schema policiclico o intermittente, in cui 2 o più episodi di malattia sistemica sono separati da un periodo di remissione privo di sintomi che dura per un minimo di 2 mesi.(3) Modello articolare cronico, che è caratterizzato dalle gravi manifestazioni articolari che causano la distruzione articolare.,In parecchi studi, una prognosi difficile è associata in pazienti di AOSD con l’inizio poliarticolare, l’artrite unita prossimale, l’episodio precedente nell’infanzia ed il requisito degli steroidi sistemici per più di 2 anni . Al contrario, i pazienti con malattia sistemica monociclica o policiclica, nessuna artrite alla presentazione o un esordio e un decorso oligoarticolare hanno mostrato uno stato funzionale migliore.
I corticosteroidi rimangono il trattamento di prima linea per AOSD, indipendentemente dalla presentazione clinica. Di solito, prednisolone è preferito tra gli steroidi. Gli steroidi controllano i sintomi in circa il 60% dei pazienti con AOSD., L’iniezione steroide intra-articolare può essere utilizzata nel trattamento del modello articolare cronico di AOSD . I farmaci antireumatici modificanti la malattia (DMARDs), come il metotrexato (MTX), l’azatioprina, la ciclosporina e la ciclofosfamide, sono spesso utilizzati per la terapia di mantenimento della malattia . La sulfasalazina causa gravi reazioni avverse nell’AOSD (che vanno da sintomi gastrointestinali come dolore addominale, nausea e vomito a grave mielosoppressione) e deve essere evitata . MTX è usato spesso dovuto il suo effetto risparmiante steroide ed il suo potenziale impedire il peggioramento dell’artrite ., La ciclosporina può essere usata per i pazienti di AOSD che presentano con la sindrome di attivazione dei macrofagi (MAS). Poiché parecchie citochine quali TNF-alfa, IL-1 e IL-6 sono implicate nella patogenesi di AOSD, gli agenti biologici possono essere usati in pazienti refrattari di AOSD . Sebbene diversi studi dimostrino l’efficacia degli agenti anti-TNF (infliximab, etanercept e adalimumab) nell’AOSD refrattario, l’inibizione dell’IL-1 è considerata il pilastro del trattamento per l’AOSD refrattario , portando a un miglioramento significativo sia in termini clinici che di laboratorio ., Sono attualmente disponibili tre antagonisti del IL-1, cioè un antagonista ricombinante del recettore IL-1 (IL-1ra, anakinra), un anticorpo monoclonale umano diretto contro IL-1β (canakinumab) e una proteina di fusione solubile IL-1 trap (rilonacept). Tra i tre antagonisti di IL-1, anakinra è stato usato più frequentemente. Anakinra è particolarmente efficace nel rapido sollievo dei sintomi sistemici. Il suo effetto sui sintomi articolari è riportato meno frequentemente. Viene somministrato per via sottocutanea una volta al giorno, a causa della sua breve emivita., In caso di risposta insufficiente ad anakinra, rilonacept e canakinumab possono essere presi in considerazione perché hanno emivita più lunga e possono essere somministrati rispettivamente ogni settimana o ogni 8 settimane . Tocilizumab è un altro anticorpo monoclonale diretto contro il recettore IL-6 che ha dimostrato di indurre la remissione in pazienti con AOSD refrattari al trattamento standard da diversi casi di studio. Viene anche usato nel trattamento dell’artrite idiopatica giovanile a esordio sistemico (sJIA) e viene solitamente somministrato come infusione endovenosa mensile o iniezione sottocutanea ogni 1-2 settimane., Ha un marcato effetto di risparmio di corticosteroidi e un buon profilo di tolleranza . Lo scambio plasmatico e le immunoglobuline per via endovenosa sono altre opzioni di trattamento nei pazienti refrattari AOSD .
In conclusione, negli ultimi quattro decenni, l’AOSD rimane ancora un dilemma diagnostico per i medici in quanto presenta una combinazione di sintomi non specifici che possono essere causati da un’ampia varietà di malattie., Tuttavia, il punto chiave da ricordare è che, per i pazienti che presentano febbre prolungata e inspiegabile combinata con sintomi muscoloscheletrici e rash maculare, le diagnosi differenziali dovrebbero includere AOSD. La diagnosi tempestiva e il trattamento della malattia possono prevenire complicazioni e portare a una prognosi favorevole con una migliore qualità della vita.
Conflitto di interessi
Gli autori dichiarano che non vi è alcun conflitto di interessi per quanto riguarda la pubblicazione di questo documento.
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