INTRODUZIONE

Gli studi classici di Stannius1 nel 1852 furono i primi a proporre che la conduzione cardiaca fosse miogenica. Circa un secolo fa è stato dimostrato che il tessuto muscolare specializzato era responsabile per l’iniziazione e la diffusione del battito cardiaco. Nel 1906, Sunao Tawara2 confermò l’esistenza di un fascio muscolare descritto da His3 nel 1893. Sempre nel 1906, Keith e Flack4 confermarono l’esistenza del sistema His-Tawara., Un anno dopo hanno descritto la struttura del nodo seno-atriale (SA).5

Sebbene Purkinje6 sia stato il primo a descrivere le fibre ventricolari specializzate, non era a conoscenza della loro importanza nella struttura del cuore, ed è stato Tawara2 a dimostrare che il fascio muscolare descritto dal Suo era continuo con le fibre ventricolari di Purkinje.6 Gli studi di Tawara sono stati recentemente tradotti in inglese, 7 sebbene la prima traduzione di parte del suo lavoro in questa lingua sia stata intrapresa da Robb8 nel suo libro di testo del 1965., Questi lavori sono letture di base per tutti i ricercatori che studierebbero il sistema di conduzione cardiaca (CS).

COMPONENTI DEL SISTEMA DI CONDUZIONE ATRIOVENTRICOLARE SPECIFICO

Il fascio muscolare che collega gli atri ai ventricoli è stato descritto da His3 come un “fascio penetrante.”Tuttavia, il suo non ha osservato la continuazione istologica di questo fascio nell’atrio destro con il nodo atrioventricolare (AV), i ventricoli o le cellule di Purkinje ventricolare. Fu Tawara2 che riconobbe questa connessione mentre lavorava per il suo dottorato sotto la direzione di Aschoff., In precedenza, nel 1893, sia Kent9 che His3 avevano descritto le connessioni AV muscolari che erano la causa di molta confusione per molti anni.10 In seguito, si osservò che queste connessioni non si trovavano nei cuori sani, ma in quelli che erano malati.

Seguendo i risultati di Kent e His, sia i cardiologi clinici che i fisiologi hanno cercato la struttura responsabile della generazione dell’impulso cardiaco., Si sospettava che questo fosse situato nella zona in cui la vena cava superiore e l’atrio destro si univano; in condizioni sperimentali questa è l’ultima parte del cuore a smettere di battere (il cosiddetto ultimum moriens). Nel 1907, Keith e Flack5 distinguevano la SA o nodo del seno in tutti i mammiferi che studiavano, inclusi gli umani. Si credeva che le sue cellule costituenti fossero il sito di origine dell’impulso cardiaco.

Il CS sorge nel nodo SA, che si trova nell’atrio destro anteriore superiore (Figura 1). Il nodo AV si trova in una posizione inferiore e posteriore nell’atrio., Il CS si estende dal nodo AV al fascio penetrante di His e quindi si divide nei rami del fascio sinistro e destro che scendono attraverso il setto interventricolare, avvolti in una guaina di tessuto connettivo che li isola dal tessuto muscolare circostante. All’interno del miocardio sono continui con la rete di Purkinje (Figura 1).

Fig. 1. Rappresentazione schematica del sistema di conduzione cardiaca (rosso). Il fascio penetrante del Suo perfora il piano atrioventricolare fibroso (AV).,

Aree morfologiche-macroscopiche di interesse

Diverse aree macroscopiche di interesse aiutano a localizzare il CS cardiaco. Il nodo SA, che è sub-epicardico (Figura 2a), è incuneato nella giunzione tra la muscolatura della vena cava superiore e quella dell’appendice atriale. La sua base è di fronte alla cresta terminale. La distanza tra il nodo SA e l’epicardio è di 0,3±0,1 mm. 11 In circa il 10% delle persone, il nodo non si estende verso la vena cava inferiore ma si trova a ferro di cavallo attorno alla parte inferiore dell’orifizio della vena cava superiore.,12 Il nodo AV si trova alla base del setto atriale all’apice di un’area triangolare illustrata per la prima volta da Koch.13 Questo triangolo è situato sulla superficie endocardica dell’atrio destro (Figure 2b e c), è delimitato anteriormente dall’inserimento del foglietto settale della valvola tricuspide e posteriormente da un tendine fibroso noto come tendine di Todaro. Questo tendine è la continuazione subendocardica fibrosa della valvola di Eustachio e si inserisce nella muscolatura atriale separando l’orifizio del seno coronarico dalla fossa ovale., L’apice di questo triangolo è formato superiormente dalla giunzione dei bordi anteriore e posteriore sopra menzionati, corrispondente al corpo fibroso centrale (CFB) del cuore. La base del triangolo è formata dall’orifizio del seno coronarico insieme al vestibolo dell’atrio destro che sostiene il foglio settale della valvola tricuspide. Questa base è nota agli elettrofisiologi come istmo del setto, ed è qui che viene eseguita l’ablazione a radiofrequenza del percorso lento in pazienti con tachicardia rientrante nodale AV.,14

Fig. 2. R: vista epicardica laterale dell’atrio destro con il sito del nodo SA mostrato dalla linea rosa tratteggiata. B e C: viste endocardiche (normali e con transilluminazione) delle pareti posteriori e settali dell’atrio destro per mostrare la fossa ovale (DI) e i limiti del triangolo di Koch (linee bianche tratteggiate), il tendine di Todazo (TT) e l’inserimento della cuspide settale della valvola tricuspide (TV). Il vestibolo (V) dell’atrio destro e l’orifizio del seno coronarico (CS) formano il limite inferiore., La posizione del nodo AV è mostrata da un nodulo ovale (rosa). D: vista ventricolare sinistra per mostrare il setto membranoso (transilluminazione). Questo è il punto di nascita del fascio di His e la sua continuità con i rami del fascio destro e sinistro. Il ramo di fascio sinistro (LBB) è contrassegnato da linee bianche tratteggiate. A indica aorta; AA, appendice atriale; VC, vena cava superiore; RV, ventricolo destro; LV, ventricolo sinistro; MV, valvola mitrale.

La continuazione della conduzione AV avviene attraverso il fascio penetrante di His, l’unica parte dell’asse conduttivo che perfora il CFB., Il CFB è formato dall’unione del tessuto connettivo dei foglietti della valvola cardiaca aortica e mitrale con il foglio settale della valvola tricuspide-il cosiddetto trigone fibroso destro-e la parte membranosa del setto interventricolare. In molti cuori di mammiferi, il trigone è fibroso, ma i cuori bovini hanno una massa centrale di osso o cartilagine (l’os cordis). Al contrario, il tessuto fibroso del capodoglio CFB è molto sciolto. La porzione membranosa o setto, che può variare in lunghezza, è una buona guida per localizzare il fascio AV di His., Questo appare sopra questa porzione membranosa dopo aver attraversato il trigone fibroso destro (Figura 2d), e quindi si divide nei rami del fascio sinistro e destro. Il ramo destro passa attraverso la muscolatura del setto alla base del muscolo papillare mediale del ventricolo destro. Diventa quindi una corda sottile che penetra in profondità nella trabecolazione settomarginale o nella banda moderatrice che collega i muscoli papillari mediali e anteriori., L’origine del ramo sinistro si trova sotto la commissura tra le cuspidi destra e non coronarie della valvola aortica; quindi scende attraverso il subendocardio del setto interventricolare (Figura 2d). Il suo percorso è talvolta visibile grazie alla lucida lamina fibrosa che lo riveste. La parte prossimale del ramo sinistro è molto più lunga di quella della destra. Occasionalmente un terzo ramo chiamato “tratto senza uscita” 15 è visto nei cuori fetali o infantili, e questo continua il fascio di His in una direzione anterio-superiore verso la radice dell’aorta.,

Struttura dei nodi e il sistema di conduzione atrioventricolare

gli Studi in cui le tecniche istologiche impiegati erano simili a quelli utilizzati da Tawara2 e successive lavoratori come Davies16 e Truex et al17 (per citarne solo alcuni), hanno dimostrato che il CS di esseri umani è organizzato in un modo abbastanza come quello di altri mammiferi (con lievi differenze tra le specie e tra i cuori)., Tawara2 ha riportato la separazione dei miociti specializzati dai miociti normali o funzionanti da un sottile foglio di tessuto connettivo visibile al microscopio ottico, e su questo si basano i criteri proposti da Aschoff18 e Mönckeberg19 per l’identificazione istologica del miocardio specializzato. In poche parole, i miociti specializzati si distinguono dai miociti funzionanti se osservati al microscopio ottico e possono essere “seguiti” da una sezione istologica all’altra., Nella sua monografia, Robb8 preferiva definire il tessuto conduttivo con il termine” collegamento “piuttosto che” condurre ” il sistema, perché i preparati istologici definiscono meglio la morfologia cellulare che la funzione. Ha anche osservato differenze nella trama del miocardio specializzato a seconda della freschezza del materiale autoptico e dei metodi di fissaggio e colorazione utilizzati. Tawara2 ne era consapevole e ha sottolineato l’eterogeneità della morfologia miocitica specializzata anche nelle sezioni istologiche del cuore., All’interno di una data specie, le differenze più evidenti sono legate all’età degli individui esaminati.20 Negli ultimi anni diversi marcatori molecolari e immunoistochimici sono stati utilizzati per localizzare il tessuto conduttivo nei cuori embrionali degli esseri umani e di altri mammiferi. Tuttavia, non è stato trovato alcun marcatore specifico che possa evidenziare questo tessuto negli esseri umani adulti.

Nel normale cuore umano, i nodi SA e AV non soddisfano i criteri di Aschoff e Mönckeberg18,19 perché non sono isolati elettricamente dal miocardio circostante da tessuto connettivo o grasso., Piuttosto, entrano in contatto con le fibre di lavoro atriali dopo una piccola area composta da cellule di transizione. Nel nodo SA, Keith e Flack5 distinguevano tra il seno e le cellule di lavoro. Tawara2, tuttavia, ha indicato le difficoltà incontrate nel differenziare le cellule del nodo AV da quelle del fascio di His. Ha quindi proposto che la differenza tra loro era puramente anatomica. Sulla base di questa definizione, la porzione del CS completamente inguainata dal CFB è definita fascio penetrante o fascio di His (Figura 3a)., La porzione atriale dal sistema di conduzione prossimale al fascio di His è chiamata nodo AV (Figura 3b). Questa distinzione anatomica è logica perché l’isolamento del fascio penetrante di His impedisce di entrare in contatto diretto con l’attività elettrica dell’atrio afferente. Qualsiasi attività atriale deve quindi essere precedentemente diretta attraverso il nodo AV.

Fig. 3., Sezioni istologiche sagittali del nodo senoatriale (SA) dell’umano (a;x10) e del cuore di maiale (b;x40) macchiato con il metodo van Gieson. Notare il contatto tra le cellule del seno (SC) e le cellule atriali funzionanti (WAC). Le cellule del seno sono caratterizzate dall’essere più chiare e incorporate in una maggiore quantità di tessuto connettivo (rosso). c: sezione macchiata da van Gieson della zona centrale del triangolo di Koch. Notare la forma del nodo AV compatto e le celle di transizione (TC) a contatto con la superficie convessa del nodo compatto., d: La sezione tricromatica di Masson che mostra il fascio penetrante del Suo circondato da tessuto fibroso (verde) dal CFB. SNA indica arteria del nodo del seno; CFB, corpo fibroso centrale; TV, valvola tricuspide.

La funzione intrinseca del nodo SA è quella di essere la fonte dell’impulso cardiaco. Il nodo SA nell’uomo è una struttura arcuata o fusiforme. Istologicamente è composto da cellule leggermente più piccole delle normali cellule di lavoro che sono disposte in fasci. Questi si mescolano senza ordine spaziale, si macchiano debolmente e sono incorporati in una matrice di tessuto connettivo denso (Figure 3 a e b)., Con l’età, la quantità di tessuto connettivo aumenta rispetto all’area occupata dalle cellule nodali.21 Sulla periferia del nodo, le cellule specializzate sono mescolate con quelle del miocardio funzionante (Figure 3a e b). Inoltre, sono state descritte più radiazioni o estensioni interdigitanti con il miocardio atriale funzionante. Questi penetrano intramiocardicamente nella cresta terminale e nella vena cava superiore e inferiore. Il nodo SA è disposto attorno a un’arteria nota come arteria del nodo del seno, che può funzionare centralmente o eccentricamente all’interno del nodo., Nel 29% dei cuori umani questa arteria ramifica all’interno del nodo.11 Il nodo SA è anche intimamente associato al sistema nervoso autonomo. È stato suggerito che la maggior parte di queste fibre nervose sono parasimpatiche, le fibre simpatiche essendo concentrate intorno ai vasi sanguigni del nodo.23

La funzione intrinseca del nodo AV è quella di ritardare l’impulso cardiaco. Nell’uomo, questo nodo ha una porzione compatta e un’area di cellule di transizione. Il primo è semi-ovale e si trova sopra il CFB (Figura 3c)., Nelle sezioni vicine alla base del triangolo di Koch, la parte compatta del nodo si divide in due estensioni o prolungamenti. L’arteria che vascularizza il nodo AV si trova solitamente tra questi. La lunghezza di queste estensioni varia da un cuore all’altro.24 La dimensione delle cellule di transizione è intermedia tra quelle del nodo AV e le cellule di lavoro atriali. Sono circondati da una maggiore quantità di cellule connettive rispetto a quella che copre le cellule di lavoro, ma non sono isolate dal miocardio adiacente., Piuttosto, formano una sorta di ponte tra il miocardio funzionante e nodale e raccolgono informazioni elettriche dalle pareti atriali, trasmettendole al nodo AV.

Polemiche circonda come l’impulso dal nodo SA raggiunge il nodo AV. Alcuni autori hanno suggerito l’esistenza di tratti specializzati tra di loro.25 I nostri studi non supportano questa idea ma favoriscono l’ipotesi che le fibre muscolari funzionanti stesse (e la loro disposizione geometrica nelle pareti atriali) siano responsabili della conduzione più rapida in alcune aree dell’atrio che in altre.,26

Il nodo AV continua distalmente con il fascio penetrante di His (Figura 3d), sebbene vi siano leggere differenze in termini di disposizione cellulare tra queste due strutture, inclusa la disposizione del fascio delle Sue cellule in modo più parallelo. La spiegazione di ciò potrebbe essere morfologica: il fascio di His inizia ad essere circondato dal tessuto connettivo del CFB, diventando così un tratto conduttore che porta le informazioni ai ventricoli.

Il nodo AV del cane è più piccolo di quello degli umani, ma ha un fascio penetrante più lungo del Suo.,27 Alcuni autori28 interpretano questo nel senso che una parte del nodo AV del cane si trova all’interno del CFB. Nel coniglio, altri autori29 descrivono parte del fascio di His come se facesse parte del nodo AV, ma questo è un errore (Figure 4a-d). La differenza morfologica più rilevante tra il nodo AV del cane e quelli del coniglio e dell’uomo è che il primo non è coperto da cellule di transizione. Nei ratti (con una frequenza cardiaca a riposo 10 volte più veloce di quella dei cani o degli esseri umani), il nodo AV è proporzionalmente paragonabile a quello del cane, ma il CFB è più piccolo.,

Fig. 4. Questa figura composita mostra il nodo atrioventricolare (AV) più il fascio di His e i suoi rami di fascio destro e sinistro nel coniglio. La barra orizzontale in b rappresenta 1 mm (uguale per tutte le immagini). La colorazione tricromatica di Masson. A indica aorta; TT, tendine di Todaro; RV, ventricolo destro; LV, ventricolo sinistro; TV, valvola tricuspide.,

Quando la traiettoria istologica del sistema di conduzione viene seguita verso il fascio penetrante di His, quest’ultimo è visto girare verso sinistra in molti cuori umani, ed emergere sulla cresta muscolare del setto interventricolare. Circondato da tessuto connettivo dal CFB, la lunghezza del fascio di His può variare prima di dividersi nei rami del fascio sinistro e destro. Il ramo precedente cade sul lato sinistro del setto interventricolare (Figure 5a e c)., La divisione del fascio di His assomiglia a un fantino accovacciato sopra la cresta muscolare del setto interventricolare (Figura 5a). Tuttavia, a volte è deviato verso sinistra (Figura 5c). Quando ciò si verifica, il ramo destro entra all’interno della muscolatura del setto (Figura 5b), apparendo nel ventricolo destro in associazione con l’inserimento del muscolo papillare mediale.

Fig. 5., a: van Gieson-macchiato sezione che mostra il fascio di His (cuore umano) sopra la porzione membranosa (MP) del setto interventricolare. b: alla sua origine, il ramo destro di questo cuore è intramiocardico ed è circondato da tessuto connettivo (blu) (macchia tricromatica di Jones, x20). c: la divisione del fascio di His in questo cuore è spostata sul lato sinistro della cresta muscolare del setto interventricolare e scende longitudinalmente sotto l’endocardio del ventricolo sinistro (Jones tricrome, x5)., d: notare la guaina connettiva di copertura (blu) del ramo sinistro (tricromo di Jones, x10). A indica aorta; E, endocardio; TV, valvola tricuspide.

Lungo i loro corsi prossimali, i rami del fascio destro e sinistro sono coperti da una lamina fibrosa (Figure 5b e d). Come ha mostrato Tawara2 (Figura 6a), negli esseri umani il ramo sinistro è tipicamente diviso in tre fascicoli con ampia intercomunicazione., Questi fascicoli diventano ramificati nell’apice ventricolare e si estendono all’interno dei due muscoli papillari della valvola mitrale, ma anche indietro lungo le pareti ventricolari verso la base cardiaca. Più distalmente, nell’apice dei ventricoli del cuore umano, diventa quasi impossibile tracciare le ramificazioni delle fibre di Purkinje poiché queste perdono il loro mantello fibroso e assomigliano molto al miocardio funzionante.

Fig. 6., a: diagramma di Tawara che mostra la disposizione trifascicolare del ramo del fascio sinistro negli esseri umani. b e c: un cuore di vitello fresco in cui sono stati aperti i ventricoli destro e sinistro. Le iniezioni subendocardiche di inchiostro indiano rivelano i rami del fascio destro e sinistro e la rete di Purkinje. Nota in B i tre fascicoli del ramo del fascio sinistro (frecce) e in C la banda del moderatore (MB). d: sezione di un cuore di vitello (colorazione van Gieson, x100) ottenuta dopo l’iniezione di inchiostro indiano nella rete di Purkinje), che viene avvolto all’origine dal tessuto connettivo (rosso)., e: disposizione subendocardica della rete di Purkinje nel ventricolo sinistro di un polpaccio. Si noti la disposizione ellittica della rete e le propaggini dai bordi che penetrano nel miocardio (frecce). f: dissezione delle fibre muscolari ventricolari di un cuore umano adulto. Notare la differenza di disposizione tra gli strati mediale e profondo del ventricolo sinistro. A indica aorta; PT, tronco polmonare; LV, ventricolo sinistro; LV, ventricolo sinistro; TV, valvola tricuspide.,

L’iniezione subendoteliale di inchiostro indiano è uno dei metodi utilizzati per osservare questi fogli fibrosi e per dimostrare il decorso subendocardico dei rami del fascio destro e sinistro e le loro ramificazioni nei cuori ungulati (Figure 6b e d). I nostri studi sui cuori di pecore e vitelli mostrano che questi variano in qualche modo dal cuore umano. I cuori di vitello sono più simili ai cuori umani in quanto i fascicoli del ramo del fascio sinistro sono solitamente tre in numero e hanno origine nella parte superiore del setto interventricolare (Figura 6b)., Tuttavia, i cuori di pecora mostrano solo due fascicoli, e questi appaiono a metà della lunghezza della parete del setto. Sia nei cuori di pecora che di vitello, piccole trabecole muscolari attraversano la cavità ventricolare-il cosiddetto “falso tendine” – che al loro interno portano ramificazioni distali dei Suoi rami verso i muscoli papillari e le pareti ventricolari adiacenti. Sul lato destro del cuore, la fascia moderatrice sia del cuore di pecora che del vitello è più snella di quella umana, ma al suo interno contiene sempre una propaggine del ramo del fascio destro (Figura 6c).,

Nei cuori ungulati la rete di Purkinje subendocardica è ellittica, sia nel ventricolo sinistro che in quello destro (Figura 6e). Inoltre, dal suo contorno sorgono rami che penetrano nelle pareti ventricolari, portando a nuovi rami o anastamosi con altri rami (Figura 6e). Tuttavia, i rami intramurali della rete di Purkinje non sono stati dimostrati nel cuore umano.30

Un punto controverso per quanto riguarda la rete di Purkinje è l’esistenza di cellule di transizione tra il miocardio ventricolare funzionante e le fibre di Purkinje.,31 Gli studi anatomici e immunoistochimici di Oosthoek et al, 30 mostrano che, nei cuori bovini, esiste una zona molto piccola di cellule di transizione in cui le fibre di Purkinje perdono la copertura del tessuto connettivo. Tuttavia, tali cellule non sono state osservate nel cuore delle pecore.32 Quando le fibre di Purkinje perdono la copertura del tessuto connettivo, gli impulsi elettrici passano dal CS ai miociti di lavoro dei ventricoli. L’orientamento spaziale delle miofibrille funzionanti nelle pareti del ventricolo determina la natura anisotropica della conduzione ventricolare (Figura 6f).,

CONCLUSIONI

Sebbene esistano differenze tra le specie, la struttura dei nodi, così come quella del resto del sistema di conduzione AV umano, è simile a quella degli animali da laboratorio comunemente usati. Il nodo SA, la struttura che genera l’impulso cardiaco, si trova ad un estremo dell’atrio destro. Gli impulsi da esso viaggiano posteriormente nelle pareti atriali attraverso una disposizione spaziale intricata ma precisa delle fibre atriali funzionanti fino a raggiungere la fine dell’atrio., A tal fine, le cellule di transizione del nodo AV ricevono l’impulso e lo ritardano prima della sua trasmissione tramite il fascio di His. Quest’ultimo attraversa il piano fibroso isolante tra gli atri e i ventricoli e trasmette l’impulso attraverso due rami (i rami del fascio destro e sinistro) verso i ventricoli corrispondenti. Ciascuno di questi rami è isolato da una guaina connettiva di miociti ventricolari funzionanti. Questa disposizione consente il contatto tra i miociti specializzati e funzionanti solo alle ramificazioni distali del fascio di His., In questo modo, il sistema di conduzione AV, ampiamente descritto da Tawara2 quasi 100 anni fa, è strutturato per impartire ordine alla trasmissione degli impulsi cardiaci. Conoscere la struttura e la posizione di tessuto conduttivo specifico all’interno del cuore potrebbe aiutare a fornire soluzioni a diversi disturbi del ritmo cardiaco.