β-Lactams

i β-lattami, che comprendono cefalosporine, carbapenemi, penicilline, monobattami e cefamicine, sono considerati la classe antibiotica di maggior successo scoperta (Lewis, 2013). i β-lattami costituiscono una parte importante del trattamento dell’esacerbazione polmonare per i pazienti affetti da FC. Ceftazidima, meropenem, flucloxacillina, piperacillina/taxobactam e aztreonam sono tutte terapie β-lattamiche comunemente utilizzate dai pazienti affetti da CF., i β-Lattami hanno una modalità di azione battericida che interrompe la sintesi della parete cellulare, in particolare lo stadio finale di reticolazione dello strato di peptidoglicano (Page, 2012; Tipper, 1979; Strominger e Tipper, 1965). i β-Lattami dimostrano un’attività ad ampio raggio contro i batteri gram-negativi e gram-positivi (Holten e Onusko, 2000). Scoperto nel 1928 da Alexander Fleming, nel 1940 la penicillina fu il primo antibiotico ad essere prodotto su larga scala ed è accreditato con aver salvato milioni di feriti durante la seconda guerra mondiale. Tuttavia, prima della sua scoperta la prima β-lattamasi fu identificata nel 1940 in E., coli (Abraham and Chain, 1940), che è stato contrastato dal primo inibitore della β-lattamasi (acido clavulanico) nel 1976. L’acido clavulanico, insieme all’amoxicillina, ora fa parte di Augmentin (Foulstone e Reading, 1982). Dopo la prima β-lattamasi ci sono state molte sfide per il successo dei β-lattamici. Le carbapenemasi, classificate come classe molecolare B (metallo-β-lattamasi), A o D (carbapenemasi serine, note anche come oxacillinasi) formano tre delle quattro classi note di β-lattamasi (Miriagou et al., 2010). L’ospite di carbapenemasi specifici varia a seconda della classe., Le metallo-β-lattamasi sono diffuse principalmente in P. aeruginosa, ma anche Acinetobacter baumanii, Enterobaceriaceae e polmonite da Klebsiella (Queenan e Bush, 2007, Walsh, 2008). K. polmonite è l’ospite più comune di carbapenemi di classe A (Queenan e Bush, 2007), anche se ci sono state segnalazioni della sua presenza in altre specie come Klebsiella oxytoca, Salmonella enterica, E. coli, specie Enterobacter e specie Pseudomonas (Queenan e Bush, 2007, Deshpande et al., 2006; Navon-Venezia et al., 2006; Villegas et al., 2007; Bennett et al., 2009). Le oxacillinasi (classe D) sono comuni in A., baumanii (Queenan e Bush, 2007). Più recentemente, l’emergere di Nuova Delhi metallo-β-lattamasi-1 nel 2008, che da allora si è diffuso in tutto il mondo, ha trasformato batteri leggermente patogeni in batteri MDR letali (Rolain et al., 2010). La prevalenza di metallo-β-lattamasi in P. aeruginosa è di notevole preoccupazione clinica data l’importanza di P. aeruginosa nelle esacerbazioni polmonari da FC. Metallo-β-lattamasi-producendo P. aeruginosa hanno mostrato un aumento negli ultimi 10 anni e sono stati implicati in setticemia e polmonite (Kouda et al., 2009; Gutiérrez et al., 2007; Pitout et al.,, 2007; Lagatolla et al., 2006). Le β-lattamasi a spettro esteso (ESBLs) presentano un’altra sfida al trattamento delle infezioni gram-negative e sono la principale fonte di infezioni acquisite in ospedale e in comunità (Pitout e Laupland, 2008). Principalmente derivanti in enterobacteriaceae come E. coli e Klebsiella specie, ESBLs hanno plasmide codificato capacità di idrolizzare l’anello β-lattamico delle ossi-imino-cefalosporine (cefotaxime, ceftriaxone, e ceftazidime) e monobattami (aztreonam; Bush e Jacoby, 2010; Dortet et al., 2012)., Cefamicine (cefoxitina) e carabapenemi (imipenem e meropenem) mantengono la loro attività contro i batteri che producono ESBL. Rassicurante, in alcuni casi gli inibitori della β-lattamasi come l’acido clavulanico e il tazobactam hanno ancora la capacità di inibire ESBLs (Bush e Jacoby, 2010).

Le specie Bacteroides, Blautia e Faecalibacterium hanno dimostrato di aumentare in uno studio su quattro adulti dopo un singolo trattamento antibiotico con β-lattami come ampicillina, amoxicillina, cefazolina e sulbactam (Perez-Cobas et al., 2013; Monreal et al., 2005)., Questo profilo batterico è stato indicato per essere associato con gli agenti battericidi ma non gli antimicrobici batteriostatici. L’aumento osservato nelle specie Bacteroides e Parabacteroides può essere spiegato dalla presenza di un alto tasso di ceppi produttori di β-lattamasi osservati in questi generi. Inoltre, alti livelli di gene cfiA identificati suggeriscono che questi ceppi agiscono come serbatoi per i geni di resistenza agli antibiotici e l’insorgenza comune del gene cepA, che è responsabile della produzione di cefalosporinasi e penicillinasi (Nakano et al., 2011; Wybo et al., 2007). Morotomi et al., (2011) ha anche riportato una dominanza del genere Enterococcus dopo un singolo trattamento antibiotico β-lattamico. Adamsson et al. (1999) mostrano che rispetto ad un trattamento con macrolidi (claritromicina), un trattamento con β-lattamici ha mostrato un ridotto, anche se ancora significativo, impatto ecologico sulle popolazioni anaerobiche e meno comparsa di ceppi resistenti dopo il trattamento. La ridotta interruzione delle popolazioni anaerobiche è stata notata anche da Stark et al. (1993). Inoltre, Perez-Cobas et al., (2013) hanno dimostrato gli effetti metabolici dei β-lattamici nell’alterazione degli acidi biliari, del colesterolo e degli ormoni da parte dei batteri intestinali. Hanno mostrato una maggiore espressione di geni legati al metabolismo energetico durante il trattamento con β-lattamico. Ciò supporta l’ipotesi che l’uso a lungo termine di antibiotici mina le relazioni mutualistiche ospite-microbo.