Di tutti i disturbi cromosomici, le anomalie nel numero cromosomico sono le più chiaramente identificabili da un cariogramma. I disturbi del numero cromosomico includono la duplicazione o la perdita di interi cromosomi, nonché i cambiamenti nel numero di set completi di cromosomi. Sono causati dalla nondisgiunzione, che si verifica quando coppie di cromosomi omologhi o cromatidi fratelli non riescono a separarsi durante la meiosi., La sinapsi disallineata o incompleta, o una disfunzione dell’apparato del fuso che facilita la migrazione dei cromosomi, può causare la nongiunzione. Il rischio di nondisjunction che accade aumenta con l’età dei genitori.

La nondisgiunzione può verificarsi durante la meiosi I o II, con risultati diversi (Figura 1). Se i cromosomi omologhi non riescono a separarsi durante la meiosi I, il risultato è due gameti che mancano di quel particolare cromosoma e due gameti con due copie del cromosoma., Se i cromatidi fratelli non riescono a separarsi durante la meiosi II, il risultato è un gamete che manca di quel cromosoma, due gameti normali con una copia del cromosoma e un gamete con due copie del cromosoma.

Pratica

Figura 1. La nondisgiunzione si verifica quando cromosomi omologhi o cromatidi fratelli non riescono a separarsi durante la meiosi, con conseguente numero cromosomico anormale. La nondisgiunzione può verificarsi durante la meiosi I o la meiosi II.

Quale delle seguenti affermazioni sulla nondisgiunzione è vera?,

  1. La nondisgiunzione produce solo gameti con cromosomi n+1 o n–1.
  2. La nondisgiunzione che si verifica durante la meiosi II provoca il 50% di gameti normali.
  3. Nondisjunction durante meiosi I risultati in 50 per cento gameti normali.
  4. La nondisgiunzione si traduce sempre in quattro diversi tipi di gameti.
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Il numero 2 è vero.,

Aneuploidia

Un individuo con il numero appropriato di cromosomi per la loro specie è chiamato euploide; nell’uomo, l’euploidia corrisponde a 22 coppie di autosomi e una coppia di cromosomi sessuali. Un individuo con un errore nel numero di cromosomi è descritto come aneuploide, un termine che include monosomia (perdita di un cromosoma) o trisomia (guadagno di un cromosoma estraneo). Gli zigoti umani monosomici che mancano di una copia di un autosoma invariabilmente non riescono a svilupparsi fino alla nascita perché mancano di geni essenziali. Ciò sottolinea l’importanza del “dosaggio genico” negli esseri umani., La maggior parte delle trisomie autosomiche anche non riescono a sviluppare alla nascita; tuttavia, duplicazioni di alcuni dei cromosomi più piccoli (13, 15, 18, 21, o 22) può provocare prole che sopravvivono per diverse settimane a molti anni. Gli individui trisomici soffrono di un diverso tipo di squilibrio genetico: un eccesso di dose genica. Gli individui con un cromosoma extra possono sintetizzare un’abbondanza dei prodotti del gene codificati da quel cromosoma. Questa dose extra (150%) di geni specifici può portare a una serie di sfide funzionali e spesso preclude lo sviluppo., La trisomia più comune tra le nascite vitali è quella del cromosoma 21, che corrisponde alla sindrome di Down. Gli individui con questo disturbo ereditario sono caratterizzati da bassa statura e cifre rachitiche, distinzioni facciali che includono un cranio ampio e una lingua grande e ritardi significativi dello sviluppo. L’incidenza della sindrome di Down è correlata con l’età materna; le donne anziane hanno maggiori probabilità di rimanere incinte con feti portatori del genotipo trisomia 21 (Figura 2).

Figura 2., L’incidenza di avere un feto con trisomia 21 aumenta drammaticamente con l’età materna.

Visualizza l’aggiunta di un cromosoma che porta alla sindrome di Down in questa simulazione video.

Poliploidia

Figura 3. Come per molte piante poliploidi, questo daylily arancio triploide (Hemerocallis fulva) è particolarmente grande e robusto, e cresce fiori con il triplo del numero di petali delle sue controparti diploidi., (credit: Steve Karg)

Un individuo con più del numero corretto di set cromosomici (due per le specie diploidi) è chiamato poliploide. Ad esempio, la fecondazione di un uovo diploide anormale con uno sperma aploide normale produrrebbe uno zigote triploide. Gli animali poliploidi sono estremamente rari, con solo pochi esempi tra i platelminti, i crostacei, gli anfibi, i pesci e le lucertole. Gli animali poliploidi sono sterili perché la meiosi non può procedere normalmente e invece produce principalmente cellule figlie aneuploidi che non possono produrre zigoti vitali., Raramente, gli animali poliploidi possono riprodursi asessualmente per aplodiploidia, in cui un uovo non fecondato si divide mitoticamente per produrre prole. Al contrario, la poliploidia è molto comune nel regno vegetale e le piante poliploidi tendono ad essere più grandi e più robuste degli euploidi della loro specie (Figura 3).

Nondisgiunzione del cromosoma sessuale negli esseri umani

Gli esseri umani mostrano drammatici effetti deleteri con trisomie autosomiche e monosomie. Pertanto, può sembrare controintuitivo che femmine e maschi umani possano funzionare normalmente, nonostante portino diversi numeri del cromosoma X., Piuttosto che un guadagno o una perdita di autosomi, variazioni nel numero di cromosomi sessuali sono associati con effetti relativamente lievi. In parte, ciò si verifica a causa di un processo molecolare chiamato inattivazione X. All’inizio dello sviluppo, quando gli embrioni femminili di mammiferi sono costituiti da poche migliaia di cellule (rispetto a trilioni nel neonato), un cromosoma X in ogni cellula si inattiva condensando strettamente in una struttura quiescente (dormiente) chiamata corpo di Barr., La possibilità che un cromosoma X (di origine materna o paterna) sia inattivato in ogni cellula è casuale, ma una volta che si verifica l’inattivazione, tutte le cellule derivate da quella avranno lo stesso cromosoma X inattivo o corpo Barr. Con questo processo, le femmine compensano la loro doppia dose genetica del cromosoma X.

Figura 4. Nei gatti, il gene per il colore del mantello si trova sul cromosoma X., Nello sviluppo embrionale di gatti femmine, uno dei due cromosomi X è inattivato casualmente in ogni cellula, risultando in un modello di tartaruga se il gatto ha due alleli diversi per il colore del mantello. I gatti maschi, con un solo cromosoma X, non presentano mai un colore del mantello di tartaruga. (credit: Michael Bodega)

Nei cosiddetti gatti “tartaruga”, l’inattivazione embrionale X viene osservata come variegatura del colore (Figura 4)., Le femmine che sono eterozigoti per un gene del colore del mantello X-linked esprimeranno uno dei due diversi colori del mantello su diverse regioni del loro corpo, corrispondente a qualsiasi cromosoma X è inattivato nel progenitore delle cellule embrionali di quella regione.

Un individuo che porta un numero anomalo di cromosomi X inattiverà tutti tranne un cromosoma X in ciascuna delle sue cellule. Tuttavia, anche i cromosomi X inattivati continuano ad esprimere alcuni geni e i cromosomi X devono riattivarsi per la corretta maturazione delle ovaie femminili., Di conseguenza, le anomalie cromosomiche X sono tipicamente associate a lievi difetti mentali e fisici, nonché alla sterilità. Se il cromosoma X è del tutto assente, l’individuo non si svilupperà in utero.

Sono stati caratterizzati diversi errori nel numero di cromosomi sessuali. Gli individui con tre cromosomi X, chiamati triplo-X, sono fenotipicamente femminili ma esprimono ritardi nello sviluppo e ridotta fertilità. Il genotipo XXY, corrispondente a un tipo di sindrome di Klinefelter, corrisponde a individui fenotipicamente maschi con piccoli testicoli, seni ingrossati e peli corporei ridotti., Esistono tipi più complessi di sindrome di Klinefelter in cui l’individuo ha ben cinque cromosomi X. In tutti i tipi, ogni cromosoma X tranne uno subisce inattivazione per compensare il dosaggio genetico in eccesso. Questo può essere visto come diversi corpi Barr in ogni nucleo cellulare. La sindrome di Turner, caratterizzata come un genotipo X0 (cioè solo un singolo cromosoma sessuale), corrisponde a un individuo fenotipicamente femminile con bassa statura, pelle palmata nella regione del collo, disturbi dell’udito e cardiaci e sterilità.,

Duplicazioni ed eliminazioni

Oltre alla perdita o al guadagno di un intero cromosoma, un segmento cromosomico può essere duplicato o perso. Duplicazioni ed eliminazioni spesso producono prole che sopravvivono ma presentano anomalie fisiche e mentali. I segmenti cromosomici duplicati possono fondersi con i cromosomi esistenti o possono essere liberi nel nucleo. Cri-du-chat (dal francese per “grido del gatto”) è una sindrome associata ad anomalie del sistema nervoso e caratteristiche fisiche identificabili che derivano da una delezione della maggior parte di 5p (il piccolo braccio del cromosoma 5) (Figura 5)., I neonati con questo genotipo emettono un caratteristico grido acuto su cui si basa il nome del disturbo.

Figura 5. Questo individuo con la sindrome di cri-du-chat è mostrato a due, quattro, nove e 12 anni di età. (credito: Paola Cerruti Mainardi)