Per spiegare il concetto di exon skipping, è prima necessario spiegare come funzionano i geni e come le mutazioni nel gene della distrofina possono causare sia la distrofia muscolare di Duchenne che di Becker.

Cosa sono i geni?

Un gene è una sezione di DNA che contiene le istruzioni per la produzione di una proteina specifica., Le proteine sono parti essenziali delle cellule e svolgono un ruolo in ogni processo che si verifica all’interno della cellula, oltre ad avere funzioni strutturali o meccaniche che aiutano a mantenere la forma delle cellule. Si stima che abbiamo circa 25.000 geni diversi.

Cosa sono gli esoni?

I geni sono divisi in sezioni chiamate esoni e introni. Gli esoni sono le sezioni di DNA che codificano per la proteina e sono intervallati da introni che a volte sono anche chiamati “DNA spazzatura”. Gli introni vengono tagliati e scartati nel processo di produzione di proteine, per lasciare solo gli esoni., Il gene della distrofina è il nostro gene più grande-ha 79 esoni che sono uniti insieme come i pezzi di un puzzle.

Cosa succede nella distrofia muscolare di Becker?,

allargando su esoni 68 a 75 a guardare un po ‘ più da vicino:

Nella distrofia muscolare di Becker un esone viene eliminato, per esempio esone numero 74 del diagramma:

anche se una parte del gene mancante, esone 73 può entrare con esone 75, e il puzzle può essere completato per la fine del gene:

Qual è l’impatto di un Becker mutazione nella proteina distrofina?,

La proteina distrofina si trova normalmente nella membrana che circonda le fibre muscolari come una pelle e protegge la membrana dai danni durante la contrazione muscolare. Senza distrofina le membrane delle fibre muscolari si danneggiano e alla fine le fibre muscolari muoiono.

La distrofina è una proteina molto grande con una sezione nel mezzo costituita da molti segmenti ripetuti (in verde sotto) ed è noto che la proteina può ancora funzionare in una certa misura se alcuni di questi segmenti ripetuti mancano., Gli individui con distrofia muscolare di Becker hanno alcuni di questi segmenti ripetuti mancanti e hanno sintomi relativamente lievi – spesso essendo in grado di camminare ancora nel loro 40s e 50s.

Un uomo è stato anche conosciuto per essere ancora a piedi a 61 anni di età, pur avendo una delezione del 46% del gene distrofina!

Cosa succede nella distrofia muscolare di Duchenne?

Nella distrofia muscolare di Duchenne viene eliminato un esone o esoni che interferiscono con il resto del gene che viene messo insieme., Nel nostro esempio (usando gli esoni 50-57), l’esone 52 illustra questo:

L’esone 51 non può unirsi all’esone 53, il che impedisce che il resto degli esoni venga assemblato. Affinché la proteina distrofina funzioni, deve avere entrambe le estremità della proteina. Pertanto, questa mutazione si traduce in una proteina distrofina completamente non funzionale e nei gravi sintomi della distrofia muscolare di Duchenne.

Come può exon skipping aiutare?,

Come suggerisce il nome, il principio del salto dell’esone è quello di incoraggiare il macchinario cellulare a “saltare” un esone. Piccoli pezzi di DNA chiamati oligonucleotidi antisenso (AOs) o “patch molecolari” vengono utilizzati per mascherare l’esone che si desidera saltare, in modo che venga ignorato durante la produzione di proteine., Nel nostro esempio, se usiamo un ‘molecolare patch o gesso’ progettato per mascherare esone 53:

Esone 51 ora possono entrare fino a esone 54 e continuare a fare il resto della proteina, con esoni 52 e 53 mancanti nel mezzo:

questo Non funziona davvero?

Finora gli scienziati hanno dimostrato che questa tecnica è efficace in un modello murino di distrofia muscolare di Duchenne (il topo mdx) e nelle biopsie muscolari di persone con distrofia muscolare di Duchenne.,

Sono stati condotti diversi studi clinici che mostrano che l’iniezione di un cerotto molecolare nel flusso sanguigno o sotto la pelle provoca la produzione di distrofina nei muscoli. Nel complesso i cerotti molecolari sono stati ben tollerati anche se il profilo degli effetti collaterali dei diversi cerotti varia con alcuni che causano problemi legati alla pelle e ai reni. Ci sono due società coinvolte nella conduzione di studi clinici di exon skipping., Il principio di exon skipping è lo stesso per tutti gli studi clinici, ma il cerotto molecolare in fase di test ha una formulazione chimica leggermente diversa.

Funzionerà per tutti con distrofia muscolare di Duchenne?

Si pensa che saltare uno o due esoni sarebbe in grado di trattare circa l ‘ 83% degli errori genetici che causano la distrofia muscolare di Duchenne.

Lo stesso’ cerotto molecolare ‘ funzionerà per tutti?

No, il gene della distrofina è molto grande e gli errori genetici associati alla distrofia muscolare di Duchenne si verificano in luoghi diversi lungo questo gene., Ci sono tuttavia alcune aree comuni per le mutazioni e inizialmente verranno create “patch molecolari” per queste. Ad esempio, il salto dell’esone 51 sarebbe applicabile a circa il 13% dei ragazzi. Una volta che la tecnologia ha dimostrato di essere efficace per un particolare errore sarà possibile progettare altre “patch”.

Le “patch molecolari” sono una cura?

Gli scienziati sperano che questo tipo di terapia possa fermare la progressione dei sintomi della distrofia muscolare di Duchenne. Non sarà una cura, ma può ridurre i sintomi., Se dimostrato di essere efficace, questo trattamento dovrebbe essere ripetuto regolarmente – quanto spesso diventerà evidente durante gli studi clinici.

Ulteriori informazioni e link

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