Guarigione delle ferite e medicina rigenerativa sono intimamente collegati. Mentre qualsiasi ferita dermica in un essere umano adulto, anche se trattata, si tradurrà in cicatrici, il’ santo graal ‘della guarigione delle ferite è’ guarigione delle ferite senza cicatrici’: riparazione della ferita attraverso la rigenerazione del tessuto funzionale e nativo. Gli stati cicatrizzanti e patologici di guarigione delle ferite, come cicatrici ipertrofiche e cheloidi, rappresentano un enorme onere clinico e finanziario per il nostro sistema sanitario., Sfortunatamente, ci sono poche terapie veramente efficaci che accelerano la guarigione riducendo il carico della cicatrice.

Nel contesto della lesione cutanea, la guarigione delle ferite dopo l’emostasi avviene in tre fasi sovrapposte: infiammazione, proliferazione e rimodellamento . I fibroblasti sono fondamentali in tutte e tre le fasi, giocando un ruolo chiave nella deposizione di componenti della matrice extracellulare (ECM), nella contrazione della ferita e nel rimodellamento di nuove ECM. Dalla nostra precedente recensione, il lavoro recente continua a mostrare la sorprendente eterogeneità dei fibroblasti cutanei., Il concetto che i fibroblasti dermici rappresentano più sottopopolazioni distinte è un importante progresso nella nostra comprensione della fisiopatologia della pelle e serve come una nuova prospettiva da cui l’innovazione di nuove terapie della ferita può essere possibile. Qui, discuteremo i recenti progressi nella comprensione dell’eterogeneità dei fibroblasti per quanto riguarda la guarigione cutanea delle ferite e gli sviluppi rilevanti nelle terapie cliniche delle ferite.,

Definizione delle sottopopolazioni dei fibroblasti

La recente ricerca scientifica di base sulla guarigione delle ferite ha aumentato la sua attenzione sulla comprensione dei lignaggi, delle identità e dei ruoli dei fibroblasti nei vari tessuti. La caratterizzazione rigorosa dell’eterogeneità dermica del fibroblasto basata sui marcatori di superficie cellulare si è dimostrata impegnativa, poiché l’espressione del marcatore di superficie cellulare è altamente variabile e nessun singolo marcatore identifica questo tipo di cellula . Tuttavia, negli ultimi anni, sono state chiarite popolazioni distinte di fibroblasti dermici.

Nel 2013, Driskell et al., ha dimostrato che i fibroblasti dermici derivano da due diversi lignaggi. Il lignaggio dermico superiore è coinvolto con i follicoli piliferi, mentre il più basso sintetizza ECM e si impegna con gli adipociti . In particolare, il lignaggio inferiore è stato trovato per essere in gran parte responsabile della riparazione cutanea dopo il ferimento, spiegando perché il tessuto cicatriziale negli esseri umani è particolarmente ricco di ECM e manca di follicoli piliferi .

Nel 2015, Rinkevich et al. descritto la scoperta di un lignaggio di’ fibroblasti cicatrizzanti ‘ responsabile del deposito della stragrande maggioranza del tessuto cicatriziale dorsale nei topi ., Queste cellule sono definite dalla positività del lignaggio per il fattore di trascrizione homeobox EN1. Gli autori hanno scoperto che queste stesse cellule potevano essere identificate in modo affidabile tramite l’espressione del marcatore CD26 e che l’ablazione di queste cellule riduceva le cicatrici, sebbene ciò ritardasse anche la guarigione delle ferite. Più recentemente, Hu et al. trovato che PRRX1 delimita il lignaggio ventrale dei fibroblasti murini che producono cicatrici .

Nuove intuizioni sui contributi delle cellule staminali alla guarigione delle ferite

Per comprendere appieno l’eterogeneità dei fibroblasti, i lignaggi di queste cellule devono essere caratterizzati. Plikus et al., ha dimostrato che durante la guarigione delle ferite, adipoyctes può essere generato da miofibroblasti (fibroblasti attivati coinvolti nella contrazione della ferita), suggerendo plasticità lignaggio significativo in quello che sono stati precedentemente intesi come fibroblasti terminali differenziati . Ge et al. ha anche dimostrato una significativa infedeltà di lignaggio tra le cellule coinvolte nella guarigione delle ferite (comprese le cellule del follicolo epidermico e pilifero). Hanno dimostrato che questa infedeltà del lignaggio è indotta da fattori di trascrizione correlati alla risposta allo stress ed è transitoria nella guarigione ma persistente nell’ambito del cancro ., A questo proposito, le cellule tumorali possono cooptare i meccanismi rigenerativi visti nella guarigione.

Tali esempi di plasticità del lignaggio stanno smantellando il concetto di popolazioni distinte di cellule staminali che forniscono ogni tipo di cellula in una ferita. Ad esempio, è possibile che in condizioni di omeostasi, i lignaggi dei fibroblasti del follicolo epidermico e pilifero siano distinti, ma in condizioni di stress questa distinzione è sfocata . Questi risultati potrebbero spiegare perché la risposta alla lesione tissutale può essere altamente variabile tra diversi individui e stati patologici.,

Eterogeneità dei fibroblasti tra stati patologici di guarigione delle ferite

La guarigione delle ferite umane può essere vista come uno spettro, con la tipica formazione di cicatrici che rappresenta il fenotipo “normale”; ferite croniche a un estremo e cicatrici iperproliferative e persino cheloidi all’altro. Studi precedenti hanno iniziato a studiare i meccanismi con cui la disfunzione dei fibroblasti potrebbe contribuire a stati patologici di guarigione delle ferite.,

Diversi studi hanno dimostrato che i fibroblasti da ferite croniche non cicatrizzate mostrano fenotipi anormali, tra cui diminuzione della proliferazione, senescenza precoce e modelli alterati di rilascio di citochine , nonché attività MMP e TIMP anormali . Al contrario, i fibroblasti cheloidi sono noti per mostrare una maggiore proliferazione e una diminuzione dell’apoptosi , ed è stato suggerito che i fibroblasti cheloidi inducano un fenotipo anormale nei fibroblasti quiescenti circostanti tramite segnalazione paracrina , spiegando l’osservazione che i cheloidi superano i confini iniziali della ferita., Le prime osservazioni, come quella fatta da Wang et al. che fibroblasti cicatrice ipertrofica più da vicino assomigliano fibroblasti da strati dermici più profondi, hanno alluso al potenziale significato di diversi sottogruppi di fibroblasti in stati di guarigione patologici. Tuttavia, questa complessa biologia e le sue implicazioni cliniche devono ancora essere completamente chiarite. Speriamo che gli sforzi di ricerca continueranno ad esplorare queste patologie attraverso la lente di eterogeneità dei fibroblasti nella pelle, per gettare nuova luce sui meccanismi dietro la malattia cicatrizzante.,

Terapie focalizzate sui fibroblasti

Ci sono state molte innovazioni terapeutiche della ferita nella modulazione della cicatrice dalla nostra precedente recensione. Limiteremo la nostra discussione a quelle più rilevanti per i fibroblasti, comprese le terapie che comportano la consegna di fibroblasti vitali al sito della ferita e la manipolazione del comportamento dei fibroblasti.

Terapie del fattore di crescita

Diversi fattori di crescita, tra cui PDGF, FGF e TGF-β, sono noti per stimolare la divisione, l’attività e / o la differenziazione dei fibroblasti., Ma fino ad oggi, solo un fattore di crescita, una formulazione PDGF umana ricombinante (REGRANEX Gel, Smith & Nephew, London, UK), è stato approvato per le ferite croniche. Altri fattori di crescita tra cui FGF e TGF-β non sono riusciti a dimostrare in modo robusto una migliore guarigione delle ferite nei pazienti umani . Il fallimento generale delle terapie con il fattore di crescita è probabilmente dovuto a molteplici limitazioni, tra cui una breve emivita dopo il parto., Mentre i tentativi sono stati fatti per integrare i biomateriali per il rilascio controllato del fattore di crescita, le scoperte importanti devono ancora farsi strada nella pratica clinica.

Terapie a base cellulare

Trattamenti efficaci delle ferite richiedono un agente che rifletta il complesso ambiente in vivo dei tipi di cellule e dei fattori di crescita. Un approccio è stato quello di fornire cellule allogeniche vitali, compresi i fibroblasti, al sito della ferita. Queste cellule non persistono indefinitamente, ma servono invece come fonte di fattori di crescita e citochine per supportare la funzione delle cellule del paziente.,

Le terapie a base cellulare sono più spesso utilizzate per le ferite croniche, forse perché, come accennato in precedenza, le cellule di questi pazienti possono essere incompetenti per la guarigione delle ferite. Le terapie a base cellulare approvate per l’uso nelle ferite incorporano una gamma variabile di cellule, dai fibroblasti solo ai fibroblasti più i cheratinociti, o anche la pelle completamente crioconservata . Uno sviluppo più recente nelle terapie a base di cellule della ferita, Grafix (Osiris Therapeutics, MD, USA), consiste del tessuto placentare crioconservato compreso ECM placentare ed i fibroblasti .,

Mentre tutti questi prodotti sono utilizzati clinicamente per un’ampia varietà di tipi di ferite, il loro meccanismo d’azione completo rimane sconosciuto e in molti casi la loro efficacia non è stata stabilita in modo robusto in vivo . Una maggiore caratterizzazione delle diverse popolazioni di cellule della pelle può consentire lo sviluppo di trattamenti cellulari sempre più efficaci.,

Novel directions: targeting regeneration& fibroblast mechanotransduction

Negli ultimi anni, la crescente comprensione meccanicistica della funzione dei fibroblasti ha portato a scoperte terapeuticamente promettenti. La segnalazione di Wnt è conosciuta per essere critica per differenziazione della pelle ed i fibroblasti dermici Wnt-rispondenti svolgono un ruolo chiave . Come tale, Wnt-3a e FGF-9 (che innesca e amplifica l’espressione Wnt e l’attivazione nei fibroblasti dermici) sono in fase di sviluppo come terapie con il potenziale per ottenere una guarigione senza cicatrici con caratteristiche di rigenerazione .,

È stato anche stabilito che le forze meccaniche svolgono un ruolo nello sviluppo di cicatrici patologiche . La meccanotrasduzione nei fibroblasti della ferita avviene tramite complessi di adesione focale, che collegano l’ECM al citoscheletro intracellulare . Nel 2011, Wong et al. dimostrato che l’attivazione di FAK si verifica a seguito di lesioni cutanee e che l’inibizione FAK specifica dei fibroblasti diminuisce le cicatrici nei topi ., Questi risultati suggeriscono che la meccanotrasduzione dei fibroblasti può essere un bersaglio ricco per nuove terapie di ferite antiscarring e chiarire le vie molecolari che collegano la meccanotrasduzione e la fibrosi è un’area attiva della ricerca attuale. La figura 1 illustra le fasi della guarigione delle ferite e delle terapie per le ferite correlate ai fibroblasti.

Figura 1. Fisiopatologia della guarigione delle ferite e nuove terapie per la guarigione delle ferite.,

Una panoramica della fisiopatologia cutanea di guarigione delle ferite con un riassunto delle recenti terapie di guarigione delle ferite di nota (discusso in profondità nel testo). (A–C) Una revisione della fisiopatologia cutanea di guarigione delle ferite. (A) Durante le prime fasi della guarigione delle ferite, le piastrine vengono reclutate nella ferita aperta e depositano la fibrina (che funge da matrice extracellulare preliminare) per arrestare il sanguinamento. (B) Durante le fasi successive della guarigione della ferita, le cellule immunitarie, compresi i neutrofili seguiti dai macrofagi, vengono reclutate nella ferita e rimuovono i tessuti morti e i detriti in preparazione alla guarigione., Nuovi vasi sanguigni spuntano intorno al sito. I fibroblasti vengono reclutati nel sito in previsione della formazione di cicatrici. I cheratinociti iniziano a migrare per coprire la superficie della ferita cutanea. (C) Infine, durante le fasi di rimodellamento della guarigione delle ferite, i cheratinociti hanno coperto il sito. Sotto i fibroblasti depositano nuova matrice extracellulare sostituendo il tappo di fibrina, che viene poi rimodellato per formare la cicatrice finale. I nuovi vasi sanguigni vengono potati e i nervi iniziano a rigenerarsi nel sito.

(D–F) Nuove terapie per la guarigione delle ferite., (D) I fattori di crescita quale PDGFs possono essere forniti direttamente alla ferita per stimolare la proliferazione del fibroblasto ed accelerare la chiusura della ferita. (E) Sostituti della pelle a base cellulare (ad esempio, Grafix®, Osiris Therapeutics, MD, USA) possono essere applicati direttamente al sito della ferita per proteggerlo e fornire direttamente fattori tra cui le cellule coinvolte nella guarigione della ferita. (F) La meccanotrasduzione dei fibroblasti svolge un ruolo nello stimolare la produzione di cicatrici., Trattamenti che mirano alla meccanotrasduzione dei fibroblasti, come la modulazione della via FAK, vengono esplorati nell’impostazione della ferita per ridurre la fibrosi cicatriziale e potenzialmente migliorare la cosmesi. Chiave per i tipi di celle utilizzati nelle illustrazioni fornite nella casella in basso.

Conclusione& prospettiva futura

Comprendere l’eterogeneità dei fibroblasti dermici è un obiettivo alto ma importante., Negli ultimi anni sono stati fatti importanti progressi per espandere la nostra conoscenza delle diverse popolazioni, delle vie di segnalazione e delle nicchie cellulari dei diversi fibroblasti nel topo e nella pelle umana. Sono necessari ulteriori lavori per chiarire completamente i contributi di diverse linee di fibroblasti dermici alla guarigione delle ferite, caratterizzare i marcatori più specifici per ciascuna popolazione cellulare e tradurre queste popolazioni dai topi agli esseri umani., Una maggiore comprensione dell’eterogeneità dei fibroblasti dermici può produrre sia intuizioni meccanicistiche sulle terapie esistenti che ispirazione per nuove terapie mirate a specifiche popolazioni cellulari nella guarigione delle ferite e nelle cicatrici. Prevediamo che nel prossimo futuro, il campo delle terapie di guarigione delle ferite si espanderà per rispecchiare la nostra crescente comprensione della diversità delle cellule coinvolte in questa biologia.,

Financial& competing interests disclosure

MT Longaker è un co-fondatore di, ha una posizione azionaria in, e serve nel consiglio di amministrazione di Neodyne Biosciences, Inc., una società di avvio che ha sviluppato un dispositivo per ridurre la tensione meccanica sulle ferite per ridurre al minimo le cicatrici post-operatorie. Gli autori non hanno altre affiliazioni rilevanti o coinvolgimento finanziario con qualsiasi organizzazione o entità con un interesse finanziario o conflitto finanziario con l’oggetto o materiali discussi nel manoscritto oltre a quelli divulgati., Ciò include lavoro, consulenze, onorari, proprietà o opzioni di azioni, testimonianze di esperti, sovvenzioni o brevetti ricevuti o in sospeso o royalties.

Nella produzione di questo manoscritto non è stata utilizzata alcuna assistenza scritta.

  • 1 Bayat A, McGrouther DA, Ferguson MWJ. Cicatrici della pelle. Brit. Med. J. 326(7380), 88-92 (2003).Il nostro sito utilizza cookie tecnici e di terze parti per migliorare la tua esperienza di navigazione. Riparazione e rigenerazione delle ferite. Natura 453(7193), 314-321 (2008).,Crossref, Medline, CAS, Google Scholar
  • 3 Zielins ER, Atashroo DA, Maan ZN et al. Guarigione delle ferite: un aggiornamento. Regen. Med. 9(6), 817–830 (2014).Il sito utilizza cookie tecnici e di terze parti. Comprendere l’eterogeneità dei fibroblasti nella pelle. Tendenze Cella Biol. 25(2), 92–99 (2015).Crossref, Medline, CAS, Google Scholar
  • 5 Driskell RR, Lichtenberger BM, Hoste E et al. Lignaggi distinti dei fibroblasti determinano l’architettura dermica nello sviluppo e nella riparazione della pelle. Natura 504(7479), 277-281 (2013).,Crossref, Medline, CAS, Google Scholar
  • 6 Rinkevich Y, Walmsley GG, Hu MS et al. Identificazione ed isolamento di un lignaggio dermico con potenziale fibrogeno intrinseco. Scienza 348 (6232), aaa2151 (2015).Crossref, Medline, Google Scholar
  • 7 Hu MS, Leavitt T, Garcia JT et al. L’espressione embrionale di Prrx1 identifica il fibroblasto responsabile della cicatrizzazione nel derma ventrale del topo. Plast. Reconstr. Surg. Glob. Aperto 6 (Suppl. 4), 34 (2018).Crossref, Google Scholar
  • 8 Plikus MV, Guerrero-Juarez CF, M M et al., Rigenerazione delle cellule adipose dai miofibroblasti durante la guarigione delle ferite. Scienza 355(6326), 748-752 (2017).Il nostro sito utilizza cookie tecnici e di terze parti per migliorare la tua esperienza di navigazione. L’infedeltà del lignaggio delle cellule staminali guida la riparazione delle ferite e il cancro. Cella 169(4), 636-650 (2017).Crossref, Medline, CAS, Google Scholar
  • 10 Wall IB, Moseley R, Baird DM et al. La disfunzione dei fibroblasti è un fattore chiave nella non guarigione delle ulcere venose croniche delle gambe. J. Investire. Dermatolo. 128(10), 2526–2540 (2008).11 Cook H, Davies KJ, Harding KG, Thomas DW., La riorganizzazione difettosa della matrice extracellulare da parte dei fibroblasti cronici della ferita è associata ad alterazioni dell’attività TIMP-1, TIMP-2 e MMP-2. J. Investire. Dermatolo. 115(2), 225–233 (2000).Crossref, Medline, CAS, Google Scholar
  • 12 Huang C, Murphy GF, Akaishi S, Ogawa R. Cheloidi e cicatrici ipertrofiche: aggiornamento e direzioni future. Plast. Reconstr. Surg. Glob. Aperto 1 (4), e25 (2013).Crossref, Medline, Google Scholar
  • 13 Ashcroft KJ, Syed F, Bayat A. I fibroblasti cheloidi site-specific alterano il comportamento della pelle normale e dei fibroblasti normali della cicatrice attraverso la segnalazione paracrina., PLoS UNO 8 (12), e75600 (2013).14 Wang J, Dodd C, Shankowsky HA, Scott PG, Tredget EE. I fibroblasti dermici profondi contribuiscono alla cicatrizzazione ipertrofica. Laboratorio. Investire. 88, 1278–1290 (2008).Crossref, Medline, CAS, Google Scholar
  • 15 Barrientos S, Brem H, Stojadinovic O, Tomic-Canic M. Applicazione clinica di fattori di crescita e citochine nella guarigione delle ferite. Riparazione della ferita Regen. 22(5), 569–578 (2014).Crossref, Medline, Google Scholar
  • 16 So K, McGrouther DA, Bush JA et al., Avotermin per il miglioramento della cicatrice dopo l’intervento chirurgico di revisione della cicatrice: uno studio clinico di fase II randomizzato, in doppio cieco, all’interno del paziente, controllato con placebo. Plast. Reconstr. Chirurgia. 128(1), 163-172 (2011).Crossref, Medline, CAS, Google Scholar
  • 17 Chaudhari AA, Vig K, Baganizi DR et al. Prospettive future per i metodi di ponteggio e biomateriali nell’ingegneria dei tessuti cutanei: una revisione. Int. J Mol. Sic. 17(12), 1974 (2016).Crossref, Google Scholar
  • 18 Phillips TJ, Manzoor J, Rojas A et al. La longevità di un sostituto della pelle bilayered dopo l’applicazione alle ulcere venose. Arco. Dermatolo., 138(8), 1079–1081 (2002).Crossref, Medline, Google Scholar
  • 19 Hart CE, Loewen-Rodriguez A, Lessem J. Dermagraft: uso nel trattamento delle ferite croniche. Adv. Cura delle ferite. 1(3), 138–141 (2012).Crossref, Google Scholar
  • 20 Zaulyanov L, Kirsner RS. Una revisione di un trattamento bi-layered living cell (Apligraf ®) nel trattamento delle ulcere venose delle gambe e delle ulcere del piede diabetico. Clin. Interv. Invecchiamento 2(1), 93-98 (2007).Crossref, Medline, Google Scholar
  • 21 Landsman A, Rosines E, Houck A et al. Caratterizzazione di un allotrapianto cutaneo umano crioconservato a spessore diviso-TheraSkin. Adv., Cura della ferita della pelle 29(9), 399-406 (2016).Crossref, Medline, Google Scholar
  • 22 Gibbons GW. Grafix®, membrana placentare crioconservata, per il trattamento di ferite croniche/in fase di stallo. Adv. Cura delle ferite 4(9), 534-544 (2015).Crossref, Google Scholar
  • 23 Pourmoussa A, Gardner DJ, Johnson MB, Wong AK. Un aggiornamento e una revisione delle medicazioni per ferite basate su cellule e la loro integrazione nella pratica clinica. Ann. Trasl. Med. 4(23), 457 (2016).Crossref, Medline, Google Scholar
  • 24 Widelitz RB. Segnalazione Wnt nell’organogenesi cutanea. Organogenesi 4(2), 123-133 (2008).,Crossref, Medline, Google Scholar
  • 25 Fathke C, Wilson L, Shah K et al. La segnalazione di Wnt induce la differenziazione epiteliale durante la guarigione cutanea della ferita. Biol delle cellule di BMC. 7, 4 (2006).In questo modo si può ottenere un buon risultato. L’aumento della segnalazione endogena Wnt migliora la guarigione delle ferite cutanee. PLoS UNO 8 (10), e76883 (2013).Il nostro sito utilizza cookie tecnici e di terze parti per migliorare la tua esperienza di navigazione. Fgf9 dalle cellule T γδ dermiche induce la neogenesi del follicolo pilifero dopo il ferimento. NAT. Med. 19(7), 916–923 (2013).,Crossref, Medline, CAS, Google Scholar
  • 28 Aarabi S, Bhatt KA, Shi Y et al. Il carico meccanico avvia la formazione di cicatrici ipertrofiche attraverso una diminuzione dell’apoptosi cellulare. FASEB J. 21, 3250-3261 (2007).Il nostro sito utilizza cookie tecnici e di terze parti per migliorare la tua esperienza di navigazione. Il ruolo dei complessi di adesione focale nella meccanotrasduzione dei fibroblasti durante la formazione della cicatrice. Differenziazione 86(3), 87-91 (2013).Il nostro sito utilizza cookie tecnici e di terze parti per migliorare la tua esperienza di navigazione. La chinasi di adesione focale collega la forza meccanica alla fibrosi cutanea tramite segnalazione infiammatoria. NAT., Med. 18(1), 148–152 (2011).Crossref, Medline, Google Scholar