Abstract

La sindrome dell’occhio di gatto è una rara sindrome genetica di origine cromosomica. Gli individui con sindrome dell’occhio di gatto sono caratterizzati dalla presenza di pozzi preauricolari e/o tag, atresia anale e coloboma dell’iride. Molti casi segnalati presentavano anche anomalie congenite variabili e disabilità intellettiva. La maggior parte dei pazienti con diagnosi di CES porta un piccolo cromosoma marcatore bisatellitato soprannumerario, con conseguente tetrasomia parziale di 22p-22q11.21., Esistono due tipi di piccoli cromosomi marcatore soprannumerari, a seconda del sito del punto di interruzione. In una percentuale molto piccola di casi, altre anomalie citogenetiche sono associate al fenotipo della sindrome dell’occhio di gatto. Qui, riportiamo un paziente con sindrome dell’occhio di gatto causata da un piccolo cromosoma marcatore soprannumerario di tipo 1. Il fenotipo era atipico e includeva un grave ritardo dello sviluppo. L’uso dell’ibridazione genomica comparativa di matrice ha escluso il coinvolgimento di un altro squilibrio cromosomico nel fenotipo neurologico., In letteratura, solo pochi pazienti con sindrome dell’occhio di gatto presentano un grave ritardo dello sviluppo, e tutti questi ultimi portavano una trisomia parziale atipica 22 o un piccolo cromosoma marcatore soprannumerario non caratteristico. Quindi, questo è il primo rapporto di un fenotipo neurologico grave nella sindrome dell’occhio di gatto con un tipico cromosoma marcatore soprannumerario di tipo 1. La nostra osservazione complica chiaramente la valutazione prognostica, in particolare quando la sindrome dell’occhio di gatto viene diagnosticata prenatalmente.

1., Introduzione

La sindrome dell’occhio di gatto (CES), nota anche come sindrome di Schmid-Fraccaro (OMIM 115470), è una malattia genetica rara con una prevalenza stimata tra 1 su 50.000 e 1 su 150.000 individui . Gli individui con CES sono caratterizzati da tre caratteristiche cliniche principali: pozzi preauricolari e/o tag, atresia anale e coloboma dell’iride. Tuttavia, molti casi segnalati presentano anche anomalie renali congenite, difetti cardiaci congeniti, disabilità intellettiva e ritardo della crescita., È stato osservato che la maggior parte dei pazienti con diagnosi di CES porta un piccolo cromosoma marcatore bisatellitato soprannumerario (sSMC), che si traduce in tetrasomia parziale di 22p-22q11.21. Esistono due tipi di sSMC, a seconda del punto di interruzione: il tipo 1, il più frequente, coinvolge solo la regione critica della sindrome dell’occhio di gatto (CESCR), mentre il tipo 2, più raramente riportato, coinvolge sia la regione critica della sindrome di DiGeorge che la regione critica della sindrome di DiGeorge . Altre anomalie citogenetiche eccezionali, come la trisomia parziale del cromosoma 22 e la triplicazione intracromosomica di 22q11.,21 regione, sono anche riferito associati con il fenotipo CES.

Qui riportiamo un paziente che presentava caratteristiche tipiche della CES: ano imperforato, gravi anomalie preauricolari e auricolari e malformazione cardiaca. La progressione della sindrome è stata caratterizzata da un ritardo psicomotorio non comune e grave. Le analisi citogenetiche (tra cui cariotipo, ibridazione in situ a fluorescenza (FISH) e ibridazione genomica comparativa a matrice (CGH)) hanno rivelato un tipico sSMC di tipo 1 che coinvolge la regione 22p-22q11.21 e hanno escluso altri squilibri cromosomici.

2., Presentazione del caso

Il paziente era il secondo figlio nato da genitori sani, non imparentati con nessuna storia familiare di malformazione o disabilità intellettiva. La gravidanza presentava un punteggio di rischio elevato al test di screening della trisomia 21 del secondo trimestre (1 su 198) e lo sviluppo di restrizioni della crescita intrauterina durante il terzo trimestre. I genitori non volevano che l’amniocentesi fosse eseguita. Il paziente è nato dopo 38 settimane di gestazione, con un peso alla nascita di 2800 g (10 ° percentile) e una circonferenza cranica di 35 cm (50-75 ° percentile)., Un esame clinico ha rivelato un ano imperforato, dismorfismo facciale (Figura 1), ipotonia generale e malformazione bilaterale delle orecchie esterne (presenti come diversi tag, in combinazione con atresia del canale uditivo esterno) (Figura 1). I test dell’udito hanno evidenziato una perdita uditiva bilaterale conduttiva di 70 dB. Una TAC ha mostrato ipoplasia bilaterale della cavità timpanica e ipoplasia destra dell’orecchio medio. A causa dello scarso aumento di peso durante le prime settimane di vita, il paziente è stato sottoposto a gastrostomia., Il corso successivo è stato caratterizzato da un grave ritardo dello sviluppo globale: il bambino ha iniziato a sedersi all’età di 2 anni e 9 mesi e non è stato in grado di camminare all’età di 3 anni e mezzo. Anche la sua lingua era gravemente compromessa, con l’assenza di parole distintive fino all’età di 3 anni e mezzo. La risonanza magnetica cerebrale ha mostrato un ispessimento dei due terzi superiori del gambo ipofisario ma nessuna altra malformazione, suggerendo la presenza di una ghiandola pituitaria posteriore ectopica oltre alla ghiandola pituitaria posteriore normalmente situata., I risultati dei test ormonali (per IgF1, GH, ACTH, FSH, LH, TSH, FT3, FT4 e cortisolo) erano normali. Sono stati osservati anche criptorchidismo e sindrome di Duane sul lato destro. All’età di 3 anni e mezzo, il paziente pesava 10,4 kg (<3 ° percentile), era alto 97 cm (25 ° -50 ° percentile) e aveva una circonferenza cranica di 49 cm (25 ° -50 ° percentile).,


a)

(b)


(a)
(b)

Figura 1
dismorfismi Cranio-facciali. Immagini del paziente all’età di 6 mesi (pannello superiore) e 3 e mezzo (pannello inferiore). Il dismorfismo facciale consisteva in ipertelorismo, fessure palpebrali downslanting, un labbro superiore sottile, retrognatismo, un cranio di forma irregolare e grave malformazione delle orecchie esterne.

3., Discussione

Per quanto ne sappiamo, questo è il primo rapporto di un fenotipo neurologico molto grave in CES causato da un sSMC di tipo 1 isolato (secondo McTaggart et al.classificazione ).

I tre principali sintomi clinici caratteristici che identificano la sindrome dell’occhio di gatto sono anomalie preauricolari, malformazioni anorettali e coloboma dell’iride. Altre caratteristiche osservate ricorrenti includono anomalie renali congenite variabili, difetti cardiaci congeniti e ritardi di crescita da lievi a gravi., I sintomi e i risultati associati al CES sono anche estremamente variabili nell’intervallo e nella gravità tra i pazienti affetti.

Questa variabilità fenotipica nei CES è stata ampiamente studiata . Il nostro paziente ha manifestato solo due delle tre caratteristiche tipiche: una malformazione anale e anomalie dell’orecchio. La mancanza di uno dei tre principali segni clinici non è così rara nei pazienti CES: solo il 41% di essi presentava le tre caratteristiche principali. Il coloboma dell’iride è la caratteristica tipica più frequente, poiché il 50% dei pazienti con CES non presenta questa anomalia oculare ., Inoltre, il paziente ha presentato altre caratteristiche che si trovano comunemente in CES, come criptorchidismo (24% dei casi), alterata motilità oculare (25-76% dei casi) e dismorfismo facciale.

La disabilità intellettiva o il ritardo psicomotorio (ID / PD) possono anche essere considerati come una caratteristica comune nella CES, poiché è presente nel 32% dei casi. Tuttavia, la compromissione neurologica è raramente prominente. Dei 50 pazienti portatori di invdup(22) e con un fenotipo neurologico dettagliato esaminato , solo 17 presentavano ID/PD da lieve a moderata e nessuno presentava ID/PD grave., Solo pochi pazienti con diagnosi di CES sono stati segnalati come affetti da un grave ritardo dello sviluppo. Questi pazienti non erano portatori del comune sSMC di tipo 1, ma presentavano altre anomalie cromosomiche raramente riportate associate al fenotipo CES: trisomia parziale 22q (più spesso associata a grave ID/DD ) o sSMC di tipo 2 . È interessante notare che nessuno di questi pazienti è stato valutato con array-CGH; quindi, la presenza di un ulteriore, piccolo, associato squilibrio cromosomico (che potrebbe essere stato coinvolto nel fenotipo neurologico grave) non può essere esclusa.,

Abbiamo riportato il primo caso di grave ritardo dello sviluppo in un paziente con CES causato da un tipico sSMC di tipo 1. L’assenza di mosaicismo per l’sSMC potrebbe spiegare una parte della gravità del fenotipo del nostro paziente, anche se precedenti studi riportati non hanno mostrato alcun impatto del tasso di mosaicismo sulla gravità del fenotipo dei pazienti CES . Array-CGH ha escluso il coinvolgimento di un altro squilibrio cromosomico nel fenotipo neurologico., Tuttavia, non possiamo escludere il coinvolgimento di altre genetiche (mutazione puntiforme in uno dei geni compresi nel sSMC o in un altro gene responsabile del ritardo dello sviluppo, disomia uniparentale, ecc.) o fattori non genetici nella gravità del fenotipo del nostro paziente.

In conclusione, questa osservazione complica chiaramente la valutazione prognostica quando la CES viene diagnosticata prenatalmente.

Conflitto di interessi

Gli autori dichiarano di non avere alcun conflitto di interessi per quanto riguarda la pubblicazione di questo articolo.,

Riconoscimento

Gli autori desiderano esprimere la loro sincera gratitudine al paziente e alla sua famiglia per la loro collaborazione.