Abstract
Herpes Simplex Virus (HSV) encefalite è una malattia infettiva acuta del Sistema Nervoso Centrale (CNS), che solitamente colpisce le strutture limbiche, la mediana, la corteccia temporale, e il orbitofrontale regioni., La sua incidenza annuale è aumentata significativamente negli ultimi 20 anni e il tasso di mortalità è del 7%, se diagnosticato e trattato precocemente, e del 70%, se non trattato, mentre è associato ad alti tassi di morbilità. Va notato che anche quando l’analisi del liquido cerebrospinale (CSF) sembra normale, gli studi di imaging non sono specifici e il test della reazione a catena della polimerasi HSV (PCR) è negativo; il clinico dovrebbe essere più aggressivo, se la presentazione clinica è indicativa per l’encefalite HSV, somministrando aciclovir presto dopo il ricovero del paziente., Quest’ultimo può essere un intervento vitale per il paziente, modificando il decorso clinico del paziente. Attraverso la presentazione di due casi di HSV-1 encefalite che siamo riusciti nel nostro reparto negli ultimi 1 anno e dopo una sistematica e completa la ricerca della letteratura in materia, il nostro obiettivo è mostrare il ruolo cruciale della storia medica e l’esame fisico, insieme con l’alto indice di sospetto clinico, al fine di effettuare tempestivamente la diagnosi e somministrare tempestivamente per via endovenosa acyclovir, limitando la possibilità di complicazioni durante la malattia del corso.
1., Introduzione
L’encefalite HSV è un’encefalite mesocorticale e allocorticale necrotizzante acuta. La sua incidenza annuale è stimata fino a 1,2/100.000 / anno, con un aumento di dieci volte notato negli ultimi 20 anni, rispetto ai rapporti degli anni ‘ 90 .
Questa encefalopatia infettiva acuta è associata ad alta morbilità e mortalità. Se non trattata, il tasso di mortalità supera il 70%. Solo in Inghilterra, più di 700 casi di encefalite virale si verificano ogni anno, con un tasso di mortalità di circa il 7%.,
Per quanto riguarda l’aumento dell’incidenza di encefalite infettiva acuta, sembra che il progresso nella procedura diagnostica, insieme all’aumento dei patogeni causali identificati—il cambiamento climatico e l’aumento dei viaggi internazionali sono sostanziali—gioca un ruolo significativo in questo aumento notato. Va notato che l’encefalite rimane una malattia sottostimata .
Per quanto riguarda l’epidemiologia dell’encefalite da HSV in Grecia, non ci sono dati pubblicati di recente., Sulla base dell’ultimo studio pubblicato su popolazione adulta immunocompetente, l’eziologia dell’encefalite acuta è stata identificata solo nel 18% di tutti i pazienti inclusi (), con enterovirus (9%) e HSV-1 (9%) che sono i patogeni identificati più comuni .
Una causa emergente di encefalite acuta in Grecia è il virus del Nilo Occidentale. Durante 2010, un focolaio di infezione da WNV è stato documentato in Grecia. Un totale di 262 pazienti sono stati infettati da WNV, mentre la malattia neuroinvasiva si è verificata in 197 di essi. La morte è stata documentata in 35 pazienti., Negli anni successivi, 75, 109 e 51 casi di malattia neuroinvasiva dovuta a WNV sono stati segnalati rispettivamente nel 2011, 2012 e 2013 . Nove, 18 e 11 pazienti sono morti a causa della malattia, rispettivamente.
2. Aim
Ci proponiamo, attraverso la presentazione di due casi di encefalite HSV-1 che abbiamo gestito nel nostro dipartimento durante l’ultimo anno e dopo una ricerca sistematica e completa della letteratura pertinente, di evidenziare l’innegabile ruolo di alto indice di sospetto clinico per quanto riguarda la diagnosi di questa entità e il tempestivo intervento terapeutico., In casi altamente sospetti, e anche senza una documentazione paraclinica definita, il medico deve essere aggressivo, somministrando precocemente dopo l’insorgenza dei sintomi aciclovir al paziente sofferente.
3. Caso 1
Una donna di 76 anni presentata al pronto soccorso dell’ospedale con febbre (fino a 38,2°C) negli ultimi 5 giorni. Il paziente era sonnolento e si lamentava di tosse e nausea negli ultimi 2 giorni. In precedenza quel giorno il paziente è stato esaminato da un neurologo privato, che ha raccomandato la TAC cerebrale. La TAC cerebrale del paziente era insignificante per i cambiamenti acuti., La sua storia medica includeva solo dislipidemia. Le ultime 24 ore prima del ricovero il paziente stava già ricevendo un trattamento antibiotico con amoxicillina/clavulanato e azitromicina, prescritto da un internista generale privato.
Per quanto riguarda l’esame clinico, il paziente aveva afasia anomica e ripetizione della frase, era disorientato nel tempo e nello spazio e sonnolento, e aveva difficoltà a collaborare con gli ordini del medico. È stata documentata l’assenza di rigidità del collo (Crenatura e segni di Brudzinski negativi). Solo che il polmone destro scoppiettante suona la sua revisione dei sistemi era normale., I suoi segni vitali erano BP: 150/80 mmHg, temperatura: 37.8°C, SpO2: 94% e bpm: 77. A causa dei risultati degli esami del sangue WBC: 5150, NEU%: 84 e CRP: 0,03 (il resto era entro i limiti normali), la presentazione clinica e l’esame fisico, è stata ordinata una puntura lombare (LP). I risultati del CSF sono stati i seguenti: 75 cellule / mm3, con predominanza linfocitica (94%), Glu: 77 mg/dl (intervallo normale 40-75), TP: 53,8 mg/dl (intervallo normale 15-45) e LDH: 45 UI/l. A causa dell’elevato sospetto di encefalite virale, abbiamo deciso di scegliere l’ammissione del paziente., La somministrazione endovenosa di aciclovir 10 mg / kg / 8 h è stato il primo intervento terapeutico, mentre Levetiracetam 500 mg × 2 è stato somministrato anche come trattamento profilattico.
A causa della possibile diagnosi di encefalite virale, abbiamo ordinato subito dopo l’ammissione una risonanza magnetica cerebrale. Quest’ultimo ha mostrato iperintensità nel lobo temporale sinistro e nell’insula nella sequenza T2WI e FLAIR, indicativa per l’encefalite HSV (Figura 1). Campioni di CSF sono stati raccolti e inviati per l’esame HSV di tipo I-II, EBV, VZV e CMV e campioni di siero per l’esame WNV., Sono state raccolte anche emocolture (durante episodi di febbre). Le emocolture erano negative, il campione di siero era negativo per il virus del Nilo occidentale (WNV) e il campione di CSF era positivo per HSV di tipo I (2733 copie/ml) e negativo per HSV-2, EBV, CMV, VZV e enterovirus, portando a una diagnosi definitiva di encefalite HSV-1. Anche la sierologia per HBV, HCV e HIV è risultata negativa. Anche VDRL e RPR sono risultati negativi.,
Nei giorni successivi al suo ricovero il paziente è rimasto stabile, con normali risultati degli esami del sangue e un graduale miglioramento della sua sonnolenza e afasia. Il paziente è stato dimesso a casa in ottime condizioni generali, dopo il completamento di 14 giorni di somministrazione endovenosa di aciclovir., Non ci sono complicazioni riportate finora e il paziente rimane asintomatico.
4. Caso 2
Una donna di 56 anni si è presentata al Pronto Soccorso a causa di febbre e alterazione dello stato mentale nell’ultima settimana. La sua storia medica era insignificante. La paziente, al ritorno dalle vacanze estive, ha sviluppato febbre bassa, fino a 37,8°C, mentre lamentava anche un lieve mal di testa frontale. Poi, ha visitato un internista generale che la trattava conservativamente come un’infezione virale. Due giorni dopo sono iniziati nausea e vomito., La febbre è salita fino a 39°C e il suo stato mentale è cambiato drasticamente. È diventata sonnolenta, mentre negli ultimi 3 giorni prima del ricovero in ospedale è diventata afasica.
Al momento del ricovero era febbrile (temperatura corporea 38,1°C), mentre il resto dei suoi segni vitali era entro i limiti normali. Durante l’esame neurologico era vigile e poteva obbedire a semplici ordini ma non poteva rispondere alle domande e formare frasi. Gli arti superiori e inferiori mostravano una normale forza muscolare e normali riflessi tendinei., Soffriva di paralisi del nervo facciale centrale a destra mentre non aveva rigidità del collo e altri segni meningei. Il resto dell’esame clinico era normale. Dai risultati dei test di laboratorio, è stata notata una bassa concentrazione di Na+ (131 mmol/l). Il resto era nel range di normalità. La radiografia del torace era normale e la TAC cerebrale mostrava ipodensità sul lobo temporale sinistro (Figura 2). È stato anche eseguito un LP. I risultati del CSF sono stati i seguenti: 364 cellule / mm3 con predominanza linfocitica (99%), Glu 55 mg/dl e TP 112,7 mg/dl., Il paziente è stato quindi ricoverato in ospedale con il sospetto di infezione del sistema nervoso centrale. Il secondo giorno di ricovero è stata ordinata una risonanza magnetica cerebrale, che ha mostrato una rappresentazione iperintensa del temporale sinistro e del lobo frontale e dell’isola di Reil nella sequenza T2WI e FLAIR (Figura 3). CSF è stato anche inviato per l’analisi PCR per HSV tipi I e II, WNV, EBV, VZV, CMV e enterovirus. I risultati sono stati positivi per HSV di tipo I (12550 copie/ml), mentre negativi per gli altri virus. Sono state raccolte anche emocolture (durante episodi di febbre). Erano tutti negativi., Anche la sierologia per HBV, HCV e HIV è risultata negativa. Anche VDRL e RPR sono risultati negativi.
Il regime terapeutico del paziente includeva aciclovir 10 mg / kg / 8 h, Levetiracetam e desametasone. Dal terzo giorno di ricovero la sua afasia cominciò a risolversi, ed era orientata al tempo e allo spazio, ma la febbre e il lieve mal di testa frontale persistevano per una settimana. È stata dimessa a casa in ottime condizioni generali, dopo il completamento di 14 giorni di somministrazione endovenosa di aciclovir e con prescrizione per il trattamento antiepilettico pure.
5., Discussione
Le manifestazioni cliniche, gli studi di imaging e l’analisi del CSF sono alla base dell’approccio diagnostico nell’encefalite.
Febbre, disturbi della coscienza, disorientamento, disturbi comportamentali, disturbi del linguaggio, convulsioni o stato epilettico e deficit neurologico focale costituiscono i segni e i sintomi tipici dell’encefalite HSV . Sulla base della presentazione clinica, entrambi i nostri pazienti erano altamente sospettati di infezione virale del SNC., Secondo i criteri diagnostici stabiliti per l’encefalite e l’encefalopatia di presunta eziologia infettiva o autoimmune, entrambi i nostri pazienti hanno soddisfatto il criterio principale e almeno tre criteri minori . Almeno due convulsioni o casi di stato epilettico, gravi danni agli organi o alterazioni del comportamento sono di solito indicazioni per l’ammissione temporanea in terapia intensiva .,
con Urgenza l’esecuzione di una TC cerebrale, deve essere considerato come necessario nel sospetto di casi di encefalite da herpes simplex, prima puntura lombare, quando uno o più dei seguenti elementi sono presenti: prove di ostruttiva ipertensione intracranica, Glasgow Coma Scale (GCS) < 13, caduta in GCS > 2, segni neurologici focali, anomalie della postura, papilledema, e immunocompromise . Non è la modalità di imaging di scelta in sospetta encefalite virale. Una normale TAC cerebrale non può escludere la diagnosi., A causa della presenza di segni neurologici focali in entrambi i nostri pazienti, abbiamo richiesto una TAC cerebrale presto dopo la valutazione clinica iniziale. Sebbene la TC cerebrale sia normale in circa la metà di tutti i pazienti, la rappresentazione della patologia nel secondo paziente può essere dovuta al ritardo nell’ammissione.
Eseguire una puntura lombare è di solito il prossimo passo diagnostico durante l’approccio di un paziente con possibile encefalopatia infettiva. Tipicamente, l’analisi del CSF mostra pleocitosi, livelli elevati di proteine ed eritrociti e livelli normali di glucosio ., In entrambi i nostri pazienti, l’analisi del CSF era anormale, indicativa di una possibile encefalite virale e giustificava ulteriori indagini diagnostiche.
HSV CSF PCR test è il metodo gold standard per la diagnosi di encefalite HSV, un test con 98% specificità e 94% sensibilità . Campionamento del CSF precoce o tardivo dopo l’insorgenza dei sintomi (<3 e > 14 giorni, resp.) può ridurre la possibilità di un risultato positivo della PCR HSV .,
A questo punto, dovremmo notare che il test PCR di prima linea del CSF in casi altamente sospetti di encefalite in pazienti immunocompetenti include i seguenti agenti patogeni: HSV 1/2, VZV e Enterovirus . Tuttavia, entrambi i nostri pazienti presentavano una storia medica praticamente non rilevabile e non c’era alcuna ospedalizzazione recente o passata. Quindi, non abbiamo potuto valutare al momento della loro ammissione la loro immunocompetenza., Quest’ultimo, insieme all’insorgenza acuta della sintomatologia e alla presenza di chiari segni neurologici, ci ha portato a ordinare inizialmente un test PCR più ampio, compresi gli agenti patogeni che sono fattori causali dell’encefalite acuta nei pazienti immunocompromessi, come EBV e CMV.
Secondo lo studio condotto da Ziyaeyan et al., per quanto riguarda HSV test PCR in campioni di CSF, gli autori concludono le seguenti: (1) maggiore è la carica virale iniziale, maggiore sarà il test PCR rimane positivo, nel corso di un intervento terapeutico, (2) se CSF campioni vengono raccolti all’inizio dopo l’insorgenza dei sintomi, PCR test può risultare negativo, (3) in caso di un primo risultato negativo, il medico deve ripetere il test dopo due giorni, e (4) durata del acyclovir trattamento meno di 8 giorni di solito non girare il test PCR negativa ., In entrambi i nostri casi, i pazienti hanno avuto sintomatologia per 5 e 7 giorni, rispettivamente, prima del ricovero, riducendo così il rischio di un campionamento “normale” del CSF con risultati negativi della PCR, nel contesto dell’encefalite virale.
Nel loro studio, Saraya et al. ha rilevato che 6/23 pazienti (26,1%) con encefalite HSV confermata avevano WBC normale nei campioni CSF raccolti. La carica virale nel gruppo della pleocitosi era superiore a quella nel gruppo normocellulare. La carica virale non ha influenzato l’esito clinico finale . Nel loro studio retrospettivo, Sheybani et al., documentato che l’analisi del CSF era normale nel 18% di tutti i pazienti con encefalite da HSV identificata, mentre il test CSF HSV-1 PCR era negativo nel 24% di tutti i pazienti .
La valutazione della sintesi intratecale di anticorpi IgG specifici per HSV nel CSF, in combinazione con il test HSV PCR, migliora la sensibilità del rilevamento HSV nei casi sospetti . Nella loro coorte, Ambrose et al. documento che la valutazione degli anticorpi nel liquido cerebrospinale dei pazienti con encefalite acuta era più probabile che fosse positiva a 14-28 giorni dopo l’ammissione rispetto a 0-6 giorni dopo l’ammissione., Riferiscono inoltre che i pazienti con test PCR HSV positivo erano negativi per gli anticorpi intratecali oligoclonali, mentre i pazienti con DNA HSV non rilevato nell’analisi del CSF presentavano anticorpi intratecali positivi. Pertanto, concludono che questi due test sono complementari e utili per determinare le diverse fasi del decorso della malattia . Questi anticorpi rimangono positivi nel CSF per diversi mesi o addirittura anni. Nel nostro caso, non abbiamo ripetuto un LP e quindi non abbiamo richiesto il rilevamento di anticorpi IgG specifici per HSV.,
La maggior parte delle caratteristiche radiologiche usuali nell’encefalite HSV sono le seguenti: (1) lesioni ipodense dei lobi temporali e delle regioni orbitofrontali, a volte con emorragia petecchiale sulla scansione TC cerebrale e (2) ipointensità in T1 e iperintensità nelle immagini T2 sulla scansione MRI cerebrale. La risonanza magnetica cerebrale era compatibile con l’encefalite HSV in entrambi i nostri pazienti, affermando il nostro alto indice di sospetto clinico e la nostra scelta di somministrare precocemente dopo l’ammissione aciclovir per via endovenosa, senza attendere i risultati del test PCR .
Secondo lo studio condotto da Chow et al., nei pazienti con manifestazioni di encefalite e anomalie del lobo temporale alla scansione MRI, la presenza di coinvolgimento bilaterale del lobo temporale e lesioni al di fuori del lobo temporale, dell’insula o del cingolato sono state osservate meno frequentemente nei pazienti con encefalite HSV ( e 0,005 resp.). La sclerosi temporale mesiale, gliomatosi cerebri e MELAS dovrebbero essere inclusi nella diagnosi differenziale, quando il coinvolgimento del lobo temporale bilaterale viene rilevato sulla scansione MRI ., Devono essere inclusi anche encefalopatia limbica paraneoplastica, malattia di Hurst, LES, linfoma primario del SNC, stato epilettico parziale complesso e neurosifilide . Il coinvolgimento del lobo temporale e ‘ stato unilaterale in entrambi i nostri pazienti.
Sheybani et al. ha rilevato che la scansione TC cerebrale era anormale solo nel 50% del gruppo di studio, mentre la risonanza magnetica cerebrale era indicativa di encefalite nel 92% di tutti i pazienti., In accordo con quanto sopra per quanto riguarda la biologia del CSF, gli autori suggeriscono che anche quando l’analisi del CSF e gli studi di imaging non sono indicativi della diagnosi, la diagnosi di encefalite da HSV non può essere esclusa, quando è presente un alto indice di sospetto clinico. Pertanto, nei casi di encefalopatia febbrile di origine sconosciuta, la somministrazione precoce di aciclovir può essere cruciale per la sopravvivenza del paziente . Saraya et al., ha raggiunto una conclusione simile, dopo aver notato che 4 su 6 pazienti con normale analisi del CSF presentavano una scansione MRI cerebrale non specifica e il test PCR non era disponibile al momento della diagnosi .
Secondo lo studio condotto da Poissy et al., abuso cronico di alcool, alto punteggio di Knaus e ritardo nella prima TAC cerebrale o risonanza magnetica dopo l’ammissione sono stati i tre fattori associati indipendentemente con ritardo nella somministrazione di acyclovir (, 0.007, e <0.001, resp.). Numero di globuli bianchi < 10 / mm3 in CSF aumentato 2.,5 volte il rischio di somministrazione tardiva di aciclovir, sebbene tale risultato non sia risultato statisticamente significativo (). Quando il clinico affronta un paziente con grave malattia di base o abuso cronico di alcol, in alto indice di sospetto per encefalite da HSV, anche quando il CSF appare normale, l’inizio precoce di aciclovir è cruciale per l’esito finale, in base al fatto che il ritardo nella somministrazione di aciclovir è uno dei fattori prognostici modificabili più importanti .,
Nel loro studio retrospettivo, Wang e Liu sottolineano il fatto che l’imaging MRI può essere di maggiore sensibilità per la diagnosi di encefalite HSV, rispetto al test HSV PCR. Sulla base del fatto che il test HSV PCR può risultare negativo presto dopo l’inizio delle manifestazioni cliniche, gli autori suggeriscono la pronta conduzione della risonanza magnetica e la somministrazione precoce di aciclovir, nei casi altamente sospetti per l’encefalite. Pertanto, la risonanza magnetica è cruciale per l’intervento terapeutico appropriato, in accordo con la presentazione clinica, e deve essere evitato il solo affidamento sul test PCR ., A causa di questo fatto, abbiamo ordinato la conduzione di una risonanza magnetica cerebrale il secondo giorno di ricovero in entrambi i pazienti, avendo già iniziato la somministrazione di aciclovir e senza attendere i risultati del test PCR.
Per quanto riguarda la prognosi, il sesso maschile, l’età crescente, il punteggio GCS inferiore e il ritardo nell’inizio dell’aciclovir > 2 giorni dopo l’inizio dei sintomi sono i principali predittori di esito sfavorevole nell’encefalite HSV, secondo Erdem et al. . Nel loro studio retrospettivo in pazienti con encefalite acuta, Thakur et al., ha rilevato che la mortalità era superiore del 29% in presenza di edema cerebrale identificato radiologicamente (), del 21% in più quando si è verificato lo stato epilettico () e del 19% in più quando si è sviluppata trombocitopenia () durante il decorso della malattia. I pazienti> di 65 anni, immunocompromessi, o/e con comorbidità erano a più alto rischio di morte, un risultato che non è statisticamente significativo. Nessuno dei nostri pazienti aveva segni clinici o radiologici di edema cerebrale, stato epilettico sviluppato o trombocitopenia durante il ricovero.
6., Conclusione
Nonostante i due casi che abbiamo presentato fossero tipici, per quanto riguarda la presentazione clinica e l’esame paraclinico, riteniamo che la strategia diagnostica e terapeutica del clinico debba essere basata sul parametro dell’economia del tempo, in quanto vi è un’indicazione assoluta per la somministrazione precoce di aciclovir in casi altamente sospetti. Tuttavia, anche quando l’analisi del CSF rientra nei limiti normali, gli studi di imaging non sono specifici e il test PCR è negativo e la diagnosi di encefalite HSV non può essere esclusa, se la presentazione clinica è altamente indicativa., Thus, high index of clinical suspicion, prompt diagnosis, and early therapeutic intervention are the triptych of success.
Abbreviations
| HSV: | Herpes Simplex Virus |
| LP: | Lumbar puncture |
| CSF: | Cerebrospinal fluid |
| CT: | Computed Tomography |
| MRI: | Magnetic Resonance Imaging |
| PCR: | Polymerase Chain Reaction |
| GCS: | Glasgow Coma Scale., |
Conflitti di interesse
Nessuno degli autori ha alcun conflitto di interessi, inclusi specifici interessi finanziari o relazioni e affiliazioni rilevanti per l’argomento o i materiali discussi nel manoscritto.
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