Una forma geneticamente modificata di un virus herpes simplex (HSV) ha sovraperformato un candidato leader nel vaccino in un nuovo studio preclinico condotto da ricercatori dell’Università di Cincinnati, della Northwestern University e dell’Università del Nebraska-Lincoln., Il vaccino, chiamato R2, è una forma del virus herpes simplex tipo 1 (HSV-1) virus che causa herpes labiale intorno al labbro, ma può cross-proteggere contro HSV tipo 2 (HSV-2), il tipo di HSV a trasmissione sessuale che di solito è responsabile per l’herpes genitale. Per generare il vaccino, il virus è stato efficacemente progettato per impedirgli di rifugiarsi nel sistema nervoso ed eludere una risposta immunitaria.
Lo studio appena riportato ha dimostrato che la vaccinazione delle cavie con il vaccino a virus vivo modificato ha aumentato significativamente la produzione di anticorpi anti-virus., E quando sfidato con un ceppo virulento di HSV-2, gli animali vaccinati hanno mostrato meno lesioni genitali, ridotta replicazione virale e meno dello spargimento virale che diffonde l’infezione ad altri.
“Il fatto che lo spargimento virale sia stato abbattuto così tanto con il vaccino R2 è davvero importante, perché è lo spargimento virale—anche se non causa lesioni—che può quindi trasmettere il virus”, ha detto Gary Pickard, PhD, professore di medicina veterinaria e scienze biomediche al Nebraska., “Se hai l’herpes genitale, puoi passarlo al tuo altro significativo, non sapendo che lo stai facendo. È molto problematico. Quindi il fatto che lo spargimento sia stato abbattuto così tanto è davvero un buon segno.”Pickard e colleghi hanno riferito sui loro studi sui vaccini npj, in un articolo intitolato” Il vaccino HSV-1 non neuroinvasivo R2 offre protezione dalle infezioni genitali HSV-2 in un modello di cavia.”
L’Organizzazione Mondiale della Sanità stima che più di 500 milioni di persone hanno HSV-2, un’infezione che persiste per tutta la vita e spesso divampa in risposta allo stress., Sia HSV-1 che HSV-2 possono causare l’herpes neonatale e possono causare cecità, così come altre gravi infezioni nelle persone immunocompromesse, hanno scritto gli autori. L’infezione da HSV può anche aumentare il rischio di infezione da HIV e può contribuire alla malattia di Alzheimer o ad altre forme di demenza. Tuttavia, non esiste attualmente alcun vaccino contro HSV-1 o HSV-2.
“Lo sviluppo di un vaccino efficace per l’HSV è una priorità perché è un’infezione comune che causa stress fisico ed emotivo e aumenta il rischio di infezione da HIV”, ha osservato il team., “Il recente fallimento dei vaccini HSV subunità ha evidenziato la necessità di vaccini che presentano una vasta gamma di antigeni, tra cui lo sviluppo di vaccini vivi attenuati di prossima generazione.”
Parte della difficoltà nello sviluppo di vaccini HSV si riferisce al modo in cui gli alfa-herpesvirus, che includono HSV, hanno evoluto un sofisticato meccanismo per eludere le risposte immunitarie che potrebbero distruggerli., Dopo aver infettato i tessuti della mucosa della bocca o del tratto genito-urinario, HSV si fa strada verso le punte dei nervi sensoriali che trasmettono segnali responsabili di sensazioni come dolore e tatto. Con l’aiuto di un interruttore molecolare specializzato, il virus si rompe nella cellula nervosa, facendo un giro su molecole che lo trasportano lungo una fibra nervosa e nel nucleo del neurone sensoriale., Così, mentre l’infezione della mucosa è presto eliminato dalla risposta immunitaria, i neuroni infetti diventano un santuario dal sistema immunitario del corpo, con HSV lasciando solo quando mescolato da aumenti di steroidi o altri ormoni stress-elevati nell’ospite.
Pickard del Nebraska e Patricia Sollars, PhD, insieme a Gregory Smith, PhD della Northwestern e Ekaterina Heldwein, PhD della Tufts University, hanno trascorso anni a studiare come impedire all’HSV di raggiungere la sicurezza del sistema nervoso., Heldwein ha avanzato questi sforzi quando ha caratterizzato l’architettura di una certa proteina alfa-herpesvirus, pUL37, che il team sospettava fosse parte integrante del virus che si muoveva lungo le fibre nervose. Le analisi computerizzate basate su tale architettura hanno suggerito che tre regioni della proteina potrebbero rivelarsi importanti per il processo.
Smith ha sostituito cinque codoni-le informazioni fondamentali di codifica nel DNA-da ciascuna regione del genoma virale, che i ricercatori speravano potrebbe aiutare a impedire al virus di invadere il sistema nervoso., “Il vaccino R2 valutato qui è un ceppo HSV-1 vivo attenuato che codifica la proteina tegumento pUL37 mutata nella regione 2, che è essenziale per la neuroinvasione”, hanno scritto gli autori. La ricerca aveva indicato che ” … l’approccio R2 ha mostrato potenziale come un nuovo vaccino HSV vivo-attenuato in grado di amplificare la presentazione dell’intera coorte di antigeni HSV in assenza di complicanze del sistema nervoso o la creazione di infezioni latenti.,”
Quando Pickard e Sollars hanno iniettato ai topi un virus modificato nella regione 2, o R2, della proteina, hanno scoperto che, piuttosto che avanzare più in profondità nel sistema nervoso, il virus era bloccato al terminale nervoso. Ma il team ha riconosciuto che la modifica di HSV non era sufficiente e potrebbe avere conseguenze indesiderate. ” Puoi impedire al virus di entrare nel sistema nervoso”, ha detto Pickard, ” non è così difficile da fare facendo mutazioni ampiamente debilitanti., Ma quando abbatti il virus così tanto che non si replica bene, non sei ricompensato con una risposta immunitaria robusta in grado di proteggerti dalle esposizioni future.”
Fortunatamente, gli studi del team sui topi hanno dimostrato che il virus mutato da R2 ha funzionato bene come vaccino nei topi. “Il vaccino R2 valutato qui è un ceppo HSV-1 vivo attenuato che codifica la proteina tegumento pUL37 mutata nella regione 2, che è essenziale per la neuroinvasione”, hanno scritto gli autori., “Coerentemente con il deficit di trasporto assonale, i virus attenuati da R2 erano specificamente ablati del potenziale neuroinvasivo ed erano avirulenti nei topi”, hanno osservato. … l’approccio R2 ha mostrato potenziale come un nuovo vaccino HSV vivo-attenuato in grado di amplificare la presentazione dell’intera coorte di antigeni HSV in assenza di complicanze del sistema nervoso o la creazione di infezioni latenti.”
Inoltre, ha eluso alcuni problemi testardi che sono sorti con altri approcci vaccinali., Alcuni approcci hanno coinvolto sfidando il sistema immunitario con solo un sottoinsieme di componenti HSV, o antigeni, adescamento del corpo a riconoscerli, ma potenzialmente perdere gli altri. Alcuni hanno modificato il virus in modo che possa replicarsi solo una volta, impedendo la persistenza a lungo termine nel sistema nervoso, ma anche riducendo la diffusione nei tessuti della mucosa e, per estensione, una risposta immunitaria robusta.,
” Quindi è la stessa storia più e più volte: o il tuo vaccino subunità non presenta abbastanza antigeni, o fai il virus vivo essenzialmente così malato che non funziona molto bene per generare una risposta immunitaria”, ha detto Pickard. “Ecco perché siamo così ottimisti sulla nostra piattaforma R2, perché evita tutti questi problemi.”Incoraggiante, il nuovo vaccino R2 stava generando risultati molto promettenti. “Il vaccino R2 valutato qui è un ceppo HSV-1 vivo attenuato che codifica la proteina tegumento pUL37 mutata nella regione 2, che è essenziale per la neuroinvasione”, hanno scritto gli autori., “Coerentemente con il deficit di trasporto assonale, i virus attenuati da R2 sono stati specificamente ablati di potenziale neuroinvasivo e sono stati avirulenti nei topi … l’approccio R2 ha mostrato potenziale come un nuovo vaccino HSV vivo-attenuato in grado di amplificare la presentazione dell’intera coorte di antigeni HSV in assenza di complicanze del sistema nervoso o la creazione di infezioni latenti.,”
David Bernstein, ricercatore presso il Cincinnati Children’s Hospital Medical Center che valuta i candidati al vaccino contro il virus dell’herpes attraverso un programma supportato dal National Institutes of Health, ha preso atto del successo del team e ha contattato Smith di Northwestern in 2018. Bernstein ha deciso di testare l’efficacia di una forma modificata da R2 di HSV-1 contro l’infezione da HSV-2 nelle cavie. Per quanto promettenti fossero stati i loro risultati precedenti, Pickard non era sicuro che un vaccino HSV-1 sarebbe stato all’altezza del compito di generare immunità contro HSV-2.,
In modo incoraggiante, i risultati hanno mostrato che solo una delle dozzine di cavie inoculate con R2 ha sviluppato lesioni acute dopo essere stata iniettata con HSV-2, rispetto a cinque animali su 12 che ricevevano un altro candidato al vaccino che aveva recentemente fallito uno studio clinico umano. E mentre il candidato vaccino precedentemente testato sull’uomo non ha avuto alcun effetto visibile sul numero di giorni in cui le cavie hanno versato il virus, il vaccino R2 del team ha tagliato il periodo di spargimento da 29 giorni a circa 13., “Forse di maggiore importanza, lo spargimento ricorrente di virus è stato ridotto del 33-64% in ciascuno dei gruppi vaccinati con R2”, hanno commentato gli investigatori. “Questo è di particolare importanza perché lo spargimento di virus ricorrente è il principale mezzo di trasmissione HSV.”A differenza delle cavie che non ricevono alcun vaccino o del candidato fallito, quelli che ricevono il vaccino R2 non hanno mostrato alcun segno di HSV-2 nel cluster di cellule cerebrali che normalmente lo ospitano. Gli anticorpi neutralizzanti, nel frattempo, hanno registrato circa tre volte più in alto nelle cavie R2-inoculate che in quelle inoculate con l’altro candidato del vaccino., “L’uso di vaccini HSV vivi attenuati che si replicano in modo robusto nei tessuti della mucosa ma sono ablati per la neuroinvasione offre un approccio promettente per i vaccini HSV”, hanno commentato gli scienziati.
Con una versione HSV-1 del vaccino R2 che mostra una protezione incrociata così promettente contro la sua controparte a trasmissione sessuale, i ricercatori mirano a sviluppare e testare un vaccino HSV-2 contro il virus HSV-2. “Consideriamo questi risultati altamente incoraggianti, specialmente considerando che R2 è un virus HSV-1 ed è stato valutato per la protezione incrociata contro la sfida HSV-2”, hanno sottolineato gli investigatori., Pickard ha aggiunto: “se stai facendo anticorpi contro le proteine di quel particolare virus, è ovvio che funzionerebbe meglio che se stai facendo un anticorpo contro qualcosa che è leggermente diverso. Quindi questa è la nostra aspettativa.”
Nel periodo in cui Bernstein e il suo programma NIH esprimevano interesse per la progettazione del vaccino R2, Pickard e Smith stavano lanciando una startup, Thyreos, per sviluppare e commercializzare ulteriormente il design del vaccino R2. Il team sta lavorando su vaccini per il bestiame-in particolare bovini e maiali—che si contendono i propri alfa-herpesvirus., Nei bovini, l’herpesvirus bovino può causare malattie respiratorie, frenare l’appetito e persino contribuire ai vitelli abortiti, che si sommano a miliardi di dollari di mancati introiti all’anno. Sebbene esista un vaccino a virus vivo modificato per il bestiame, entra anche nel sistema nervoso bovino. E questo, ha detto Pickard, può significare problemi nel bestiame con la stessa facilità con cui nelle persone.
” Quello che succede, quindi, è che quando quelle mucche vengono caricate su un camion e spedite a un feedlot, è un ambiente stressante”, ha detto. “Il virus che si nasconde nel sistema immunitario si riattiva., Iniziano a spargere il virus dalle escrezioni nel loro naso, e possono quindi trasmettere quel virus ad altri animali in quel feedlot, e il bestiame può contrarre malattie respiratorie. “Quindi il fatto che i nostri virus modificati con R2 non entrino nel sistema nervoso non è solo una cosa accademica. In realtà, ha una vera e propria applicazione pratica per l’industria del bestiame.”
Sperando che studi futuri mostrino la superiorità del design R2 rispetto all’attuale vaccino a livello industriale, Pickard e Smith si stanno imbarcando in un primo round di finanziamenti di avviamento per l’impresa., In effetti, il team ha inizialmente sviluppato il design R2 nel virus pseudorabies alphaherpesvirus che infetta i maiali, e Pickard ha anche espresso fiducia nella promessa del design per proteggere i maiali. Anche se durante il 1990 e primi anni 2000, una campagna statunitense sradicato con successo pseudorabies dal paese—in gran parte attraverso la vaccinazione—come con il bestiame, il vaccino può entrare nel sistema nervoso dei maiali e si è dimostrato meno successo nei paesi che sono meno vigili circa focolai.,
” Ancora una volta, siamo abbastanza fiduciosi che il nostro vaccino contro il virus R2 pseudorabies sarà più efficace di quello che è stato là fuori”, ha detto Pickard. “In termini di protezione dei maiali, ad un certo punto avrà un grande impatto. Questi agenti patogeni possono sopravvivere al trasporto trans-Pacifico in ingredienti per mangimi o prodotti per mangimi. Quando parli con persone che sono preoccupate per la biosicurezza, dicono che qualunque cosa stia succedendo altrove nel mondo in termini di questi virus, alla fine, potrebbero presentarsi qui. E ‘ solo questione di tempo.”
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