Introduzione
L’inibizione della sintesi delle prostaglandine da parte dell’aspirina e di altri farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) è stata descritta per la prima volta oltre 20 anni fa.1 I FANS sono ora uno dei farmaci più comunemente usati in tutto il mondo, con vendite annuali nell’ordine di US billion 13 miliardi. Questi farmaci sono frequentemente utilizzati per la gestione delle malattie muscolo-scheletriche e per altre cause di dolore acuto e cronico., Nonostante la loro chiara efficacia nella gestione dell’infiammazione, i FANS sono una causa significativa di eventi avversi, in particolare ulcerazioni gastrointestinali2 e alterazione della funzionalità renale.

L’enzima responsabile della sintesi delle prostaglandine è la cicloossigenasi (COX). In seguito all’osservazione che il desametasone inibisce l’aumento dell’attività COX indotta nei macrofagi, ma non ha alcun effetto sulla produzione basale di prostaglandine, è stato proposto che esistessero due enzimi, COX-1 e COX-2.,3 L’enzima COX-1 sembra avere principalmente un ruolo di “pulizia”, subendo la normale funzione fisiologica nell’intestino e nei reni ed essendo coinvolto nell’attivazione piastrinica. L’enzima COX-2 è indotto durante l’infiammazione e la riparazione dei tessuti e ha anche ruoli fisiologici significativi da svolgere nella riproduzione e nella funzione renale (Fig. 1). La funzione molecolare e le strutture proteiche delle isoforme di COX sono state rapidamente identificate. Ciò ha portato allo sviluppo di una serie di inibitori selettivi della COX-2., Questi farmaci dovrebbero fornire la stessa efficacia dei FANS non selettivi con meno reazioni avverse gastrointestinali.

Esiste un enorme mercato potenziale per questi farmaci. Nei primi mesi successivi al suo lancio negli Stati Uniti le vendite di un inibitore della COX-2 hanno superato quelle del sildenafil.

Fig. 1

Enzimi cicloossigenasi.

La COX-1 è coinvolta nelle normali funzioni fisiologiche, inclusa la produzione di prostaglandine protettive nello stomaco. La COX-2 è indotta dall’infiammazione.

Entrambi gli enzimi sono inibiti dai farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS)., Gli inibitori della COX-2 hanno scarso effetto sull’attività della COX-1 e quindi non inibiscono la sintesi delle prostaglandine.

Fig. 2

Selettività degli inibitori della COX-2 e dei farmaci antinfiammatori non steroidei5 dati come log inhibitory concentration (IC80) ratio. La riga ” 0 ” indica equipotenza.

Log

Valutazione della selettività della COX-2
Esiste un’ampia varietà di saggi per valutare la selettività della COX-1 e della COX-2.,4 Ciò ha portato a confusione nella segnalazione degli effetti relativi di alcuni dei nuovi inibitori selettivi a seconda del sistema di dosaggio utilizzato. Il test del sangue intero umano è probabilmente il migliore attualmente disponibile per valutare l’inibizione della COX-1 e della COX-2.

Questo test è stato recentemente modificato leggermente come William Harvey Human Modified Whole Blood Assay (WHMA). È stata riportata una vasta gamma di rapporti COX-2/COX-1 per i FANS attualmente disponibili e sperimentali.5 Questi dati sono riassunti in Fig., 2 con rofecoxib superiore a 50 volte selettivo della COX-2 e celecoxib superiore a 50 volte selettivo della COX-2. Diclofenac, sulindac e piroxicam hanno meno di 5 volte la selettività COX-2.

La misurazione dell’inibizione della COX nella mucosa gastrica mediante biopsie gastriche può anche fornire importanti informazioni aggiuntive. Sebbene queste indagini possano definire la selettività della COX, non implicano necessariamente che i farmaci selettivi della COX – 2 abbiano profili di sicurezza migliorati-ciò può essere dimostrato solo da studi clinici randomizzati controllati.,

Studi clinici
Quando si confrontano gli effetti avversi degli inibitori della COX-2 con quelli dei FANS devono essere utilizzate dosi appropriate. È essenziale confrontare le dosi che hanno un’efficacia simile.

Sebbene i nuovi inibitori della COX-2 abbiano avuto incidenze significativamente più basse di danno gastrico a breve termine, sono necessari studi di outcome antinfiammatori e gastrointestinali di 12 mesi contro i FANS standard per valutare pienamente la loro efficacia e gli effetti avversi.,

Celecoxib
Negli studi a dose singola celecoxib (100 mg e 400 mg) è risultato superiore al placebo ed efficace quanto l’aspirina (650 mg) nell’alleviare il dolore dell’estrazione dentale. Studi di fase II e III fino a sei mesi in dosi di 100-400 mg/die per l’osteoartrite e 200-800 mg/die per l’artrite reumatoide hanno mostrato equivalenza a naprossene 1 g al giorno o diclofenac 150 mg al giorno in termini di efficacia. In volontari normali, studi endoscopici con celecoxib 100 mg o 200 mg due volte al giorno per sette giorni hanno rivelato livelli di lesione della mucosa gastrica simili a quelli del placebo., Studi di tre o sei mesi più ampi hanno mostrato che l’incidenza di ulcere era simile al placebo e significativamente ridotta rispetto al naprossene e al diclofenac.
Rofecoxib
Rofecoxib ha una lunga emivita ed è adatto per la somministrazione una volta al giorno in osteoartrite e artrite reumatoide. Una singola dose di 50 mg è superiore al placebo ed equivalente a iprofene 400 mg o naprossene 550 mg per alleviare il dolore acuto dopo l’estrazione dentale. La lesione della mucosa gastrica a sette giorni è simile al placebo, ma inferiore all’iprofene 2,4 g al giorno o all’aspirina 2,6 g al giorno., Una recente analisi di otto studi randomizzati controllati in doppio cieco, inclusi due studi di efficacia della durata di un anno rispetto a diclofenac 150 mg al giorno, in oltre 5000 pazienti affetti da osteoartrite, ha riportato un’incidenza cumulativa significativamente inferiore a 12 mesi di perforazioni, ulcere e sanguinamento del tratto gastrointestinale superiore con rofecoxib rispetto ad altri FANS (1,3% rispetto a 1,8%).7

Direzioni future
È stato ora dimostrato un interesse significativo nel ruolo che l’infiammazione (guidata dalla COX-2) gioca in condizioni come il morbo di Alzheimer e il carcinoma del colon.,8 COX-2 è certamente indotto intorno alle placche infiammatorie visto ampiamente in tutto il sistema nervoso centrale nella malattia di Alzheimer, e COX-2 espressione è upregulated drammaticamente nel carcinoma del colon. I dati epidemiologici supportano l’argomento secondo cui i pazienti che assumono FANS hanno un’incidenza inferiore e un tasso più lento di progressione della malattia di Alzheimer. I FANS riducono anche il tasso di crescita dei polipi del colon negli umani9 e l’incidenza di tumori del colon negli animali.,

Gli inibitori selettivi della COX-2 sembrano avere effetti simili, aumentando la pressione sanguigna e riducendo la funzionalità renale, come gli inibitori non selettivi della COX. Gli inibitori selettivi della COX-2 non devono essere somministrati a persone con sensibilità all’aspirina in quanto non esistono studi pubblicati che dimostrino che questo sia sicuro per questi pazienti. Sebbene vi sia qualche preoccupazione teorica relativa al potenziale di un aumento del rischio di trombosi con gli inibitori della COX-2, ciò non sembra essere stato confermato dagli studi fino ad oggi., Studi più ampi e più a lungo termine sono tuttavia necessari per rispondere a questi e ad altri problemi come se la guarigione dell’ulcera potrebbe essere compromessa o meno da un inibitore selettivo della COX-2. Poiché questi farmaci hanno il potenziale per un uso diffuso nella comunità, è importante che vengano effettuati studi sul rapporto costo-efficacia, anche se sembrerebbe che gli inibitori selettivi della COX-2 possano essere efficaci in termini di costi per quei pazienti ad alto rischio di complicanze ulcerose.10

Conclusione
L’efficacia dei nuovi farmaci non è superiore a quella dei FANS., Tuttavia, se gli attuali studi di grandi risultati di celecoxib e rofecoxib confermano la ridotta tossicità gastrointestinale, questi farmaci aumenteranno le opzioni per il trattamento dell’artrite.