la Prevenzione e la Profilassi della SARS-CoV-2 Infezione

Ultimo Aggiornamento: 17 dicembre, 2020

Generale Misure di Prevenzione

la Trasmissione di severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) infezione si pensa che si verificano principalmente attraverso le goccioline respiratorie trasmessa da malattie infettive persona per coloro che, all’interno di 6 piedi della persona., Meno comunemente, la trasmissione aerea di piccole goccioline e particelle di SARS-CoV-2 che sono sospese nell’aria può provocare la trasmissione a coloro che sono più di 6 piedi da un individuo infettivo. Sebbene raro, l’infezione attraverso questa via di trasmissione può verificarsi anche in persone che attraversano una stanza precedentemente abitata da una persona infettiva. L’infezione da SARS-CoV-2 attraverso la trasmissione aerea di piccole particelle tende a verificarsi dopo un’esposizione prolungata (>30 minuti) a una persona infettiva che si trova in uno spazio chiuso con scarsa ventilazione.,1 Il rischio di trasmissione SARS-CoV-2 può essere ridotto coprendo tosse e starnuti e mantenendo una distanza di almeno 6 piedi dagli altri. Quando non è possibile un allontanamento coerente, i rivestimenti del viso possono ridurre ulteriormente la diffusione di goccioline infettive da individui con infezione da SARS-CoV-2 ad altri. Il frequente lavaggio delle mani è anche efficace nel ridurre il rischio di infezione.2 Gli operatori sanitari devono seguire le raccomandazioni del Centers for Disease Control and Prevention (CDC) per il controllo delle infezioni e l’uso appropriato di dispositivi di protezione individuale.,3

Vaccini

I vaccini per la SARS-CoV-2 vengono perseguiti in modo aggressivo. Lo sviluppo del vaccino è in genere un processo lungo, che spesso richiede più candidati prima che uno si dimostri sicuro ed efficace. Per affrontare l’attuale pandemia, vengono utilizzate diverse piattaforme per sviluppare vaccini candidati per gli studi di fase 1 e 2; quelli che mostrano promesse si stanno rapidamente spostando verso gli studi di fase 3. Diverse piattaforme standard, come i vaccini inattivati, i vaccini vivi attenuati e i vaccini a subunità proteica, sono in corso di realizzazione., Sono in fase di studio alcuni nuovi approcci, tra cui strategie basate sul DNA e sull’RNA e strategie vettoriali replicanti e non replicanti, con la speranza di identificare un vaccino sicuro ed efficace SARS-CoV-2 che possa essere utilizzato nel prossimo futuro.4,5 Sono disponibili dati di studi clinici di fase 3 per due vaccini candidati. La Food and Drug Administration (FDA) ha rilasciato un’autorizzazione all’uso di emergenza (EUA) per uno dei vaccini e sta discutendo una possibile EUA per l’altro vaccino.,

Profilassi pre-esposizione

• Il pannello delle linee guida per il trattamento COVID-19 (il pannello) raccomanda contro l’uso di qualsiasi agente per la profilassi pre-esposizione SARS-CoV-2 (PrEP), ad eccezione di uno studio clinico (AIII).

Motivazione

Allo stato attuale, non esiste un agente noto che possa essere somministrato prima dell’esposizione a SARS-CoV-2 (cioè come PrEP) per prevenire l’infezione. Gli studi clinici stanno studiando diversi agenti, tra cui emtricitabina più tenofovir alafenamide o tenofovir disoproxil fumarato, idrossiclorochina e integratori come zinco, vitamina C e vitamina D., Sono in fase di sviluppo studi sugli anticorpi monoclonali mirati alla SARS-CoV-2. Si prega di controllare ClinicalTrials.gov per le ultime informazioni.

Dati di Trial Clinici

Hydroxychloroquine

studio Randomizzato Controllato di Idrossiclorochina per SARS-CoV-2 Pre-Esposizione Profilassi Tra gli operatori Sanitari

Questo studio randomizzato, in doppio-cieco, placebo-controllato è stato progettato per determinare se l’idrossiclorochina 600 mg al giorno, ha ridotto la frequenza di SARS-CoV-2 infezione su un periodo di 8 settimane in ospedale operatori sanitari., L ‘esito primario è stato l’ incidenza dell ‘infezione da SARS-CoV-2 come determinato dal test della reazione a catena della transcriptasi polimerasi inversa (RT-PCR) su tamponi nasofaringei raccolti a 4 e 8 settimane o l’ insorgenza dei sintomi di COVID-19.6

Popolazione in studio

• I partecipanti includevano operatori sanitari di due ospedali di Philadelphia che lavoravano ≥20 ore alla settimana in un’unità ospedaliera, non avevano una storia nota di infezione da SARS-CoV-2 e nessun sintomo simile a COVID-19 nelle 2 settimane prima dell’iscrizione. L’iscrizione si è concentrata sui lavoratori nel dipartimento di emergenza e in unità COVID-19 dedicate.,
• Lo studio ha escluso individui con allergia all’idrossiclorochina, deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi, malattie retiniche o malattie cardiache sostanziali.

Risultati

• Lo studio si basava su un’ipotesi di tasso di infezione del 10% per l’inclusione pianificata di 100 partecipanti per braccio.
• Dal 9 aprile al 14 luglio 2020, i tassi di infezione nella comunità sono diminuiti., Al momento della seconda analisi intermedia (quando 125 dei partecipanti 132 che hanno fornito il consenso erano valutabili per l’endpoint primario), il Data Safety Monitoring Board ha raccomandato la cessazione anticipata dello studio per futilità.
• Quattro partecipanti in ciascun gruppo hanno sviluppato un’infezione da SARS-CoV-2 (tasso di positività del 6,3% rispetto al 6,6% nei gruppi idrossiclorochina e placebo, rispettivamente; P > 0,99). In tutti i gruppi, sei individui hanno sviluppato sintomi di COVID-19, ma nessuno ha richiesto il ricovero in ospedale.,
• I test sierologici per l’immunoglobulina proteica anti-spike (Ig) M, IgG e proteina nucleocapside IgG hanno dimostrato risultati più positivi tra i partecipanti al gruppo idrossiclorochina (4 partecipanti ) rispetto al gruppo placebo (2 partecipanti), sebbene la differenza non fosse statisticamente significativa (P = 0,40).
• Gli eventi avversi lievi sono stati più comuni tra i partecipanti al gruppo idrossiclorochina rispetto al gruppo placebo (45% vs. 26%, rispettivamente; P = 0,04). La più grande differenza era l’aumento della frequenza di diarrea lieve nel gruppo idrossiclorochina.,
• Le percentuali di interruzione del trattamento sono state simili nel gruppo idrossiclorochina (19%) e nel gruppo placebo (16%).
• Non ci sono stati eventi cardiaci o differenze significative nella frequenza mediana delle variazioni del QTc tra i bracci dello studio (P = 0,98).

Limitazioni

• Lo studio è stato interrotto in anticipo.
• A causa del basso tasso di infezione da SARS-CoV-2 tra i partecipanti, lo studio è stato sottodimensionato per rilevare un beneficio profilattico dell’idrossiclorochina.,
• La popolazione dello studio era per lo più giovane, sana, operatori sanitari e, pertanto, l’applicabilità dei risultati dello studio ad altre popolazioni è incerta.

Interpretazione

• Non vi è stato alcun beneficio clinico di idrossiclorochina 600 mg al giorno somministrata per 8 settimane come PrEP tra gli operatori sanitari esposti a pazienti con COVID-19.
• Rispetto al placebo, l ‘ idrossiclorochina è stata associata ad un aumentato rischio di eventi avversi per lo più lievi.,

Hydroxychloroquine come Pre-Esposizione Profilassi per COVID-19 in operatori Sanitari: uno studio Randomizzato (COVID di PREPARAZIONE e di Studio)

Questo è stato uno studio randomizzato, in doppio-cieco, placebo-controlled trial clinico per valutare se l’idrossiclorochina 400 mg una volta o due volte alla settimana per 12 settimane (rispetto al placebo) in grado di prevenire la SARS-CoV-2 infezione in operatori sanitari ad alto rischio di esposizione. Il risultato primario è stato il tempo di sopravvivenza libero da COVID-19., La diagnosi di COVID-19 è stata definita come aver confermato l’infezione da SARS-CoV-2 o avere tosse, mancanza di respiro o difficoltà respiratorie o avere due o più dei seguenti sintomi: febbre, brividi, rigidità, mialgia, mal di testa, mal di gola, nuovi disturbi olfattivi e del gusto. La malattia compatibile con COVID-19 è stata inclusa come risultato primario anche se non è stato eseguito un test PCR SARS-CoV-2 o se è stato eseguito e il risultato è stato negativo.,7

Popolazione in studio

• I partecipanti allo studio dovevano lavorare nel pronto soccorso, nell’unità di terapia intensiva, in un reparto ospedaliero COVID-19 dedicato o come primo soccorritore; in alternativa, dovevano avere una descrizione del lavoro che includeva l’esecuzione regolare di procedure di generazione di aerosol.
• I partecipanti sono stati reclutati tramite piattaforme di social media, il consenso informato è stato ottenuto a distanza e il farmaco in studio è stato consegnato ai partecipanti dai corrieri.

Risultati

• Lo studio è stato condotto sulla base di un tasso di eventi previsto del 10% di nuove infezioni sintomatiche., Per avere l ‘ 80% di potenza, la dimensione del campione è stata determinata per essere 1.050 partecipanti per braccio. Tuttavia, è diventato evidente prima della prima analisi ad interim che lo studio non avrebbe raggiunto l’obiettivo di iscrizione. Di conseguenza, e senza sbloccare, l’iscrizione è stata interrotta. I ricercatori hanno attribuito il marcato calo dell’arruolamento ai rapporti negativi relativi alla sicurezza dell’idrossiclorochina, incluso un avvertimento della FDA.
• Tra i 1.483 partecipanti che sono stati randomizzati, le caratteristiche basali erano simili tra i bracci dello studio.,
• Il numero di individui che hanno raggiunto l’endpoint primario di infezione confermata o sospetta da SARS-CoV-2 è stato 39 (7,9%) nel gruppo placebo e 29 (5,9%) sia nel gruppo idrossiclorochina una volta che due volte alla settimana. Tra i 97 partecipanti, solo 17 sono stati confermati positivi alla PCR SARS-CoV-2.
• Rispetto al placebo, l’hazard ratio per l’endpoint primario è stato di 0,72 (95% IC, 0,4–1,16; P = 0,18) per il braccio con idrossiclorochina una volta alla settimana e di 0,74 (95% IC, 0,46-1,19; P = 0,22) per il braccio con idrossiclorochina due volte alla settimana.,
• Tra i gruppi non sono state riscontrate differenze significative per nessuno degli endpoint secondari di efficacia.
• Ci sono stati significativamente più eventi avversi riportati nei bracci di idrossiclorochina una e due volte alla settimana (31% vs. 36% dei partecipanti, rispettivamente; P< 0,001 per entrambi i gruppi) rispetto al gruppo placebo (21% dei partecipanti). Gli effetti indesiderati più comuni sono stati mal di stomaco e nausea.
• Le concentrazioni di farmaco sono state misurate in campioni di sangue intero essiccato da un sottoinsieme di 180 partecipanti che hanno ricevuto idrossiclorochina., Le concentrazioni mediane di idrossiclorochina per i gruppi idrossiclorochina due volte e una volta alla settimana sono state rispettivamente di 200 ng/mL e 98 ng / mL, entrambe sostanzialmente inferiori alla concentrazione efficace semimassimale in vitro (EC50) di idrossiclorochina. I ricercatori hanno notato che le simulazioni utilizzate per determinare la dose di idrossiclorochina per lo studio prevedevano concentrazioni di farmaci che avrebbero dovuto essere molto più alte dei livelli osservati.,

Limitazioni

• Lo studio è stato interrotto prematuramente a causa di una scarsa arruolamento; pertanto, la popolazione dello studio era insufficiente per rilevare differenze nei risultati tra i bracci dello studio.
• Lo studio ha valutato solo l’attività inibitoria di SARS-CoV-2 di due dosi di idrossiclorochina, nessuna delle quali ha raggiunto concentrazioni che hanno superato l’EC50 in vitro del farmaco.
• Solo il 17,5% dei partecipanti che hanno incontrato gli endpoint dello studio aveva confermato risultati positivi del test SARS-CoV-2; il resto aveva sintomi compatibili senza una diagnosi di conferma.,

Interpretazione

• L’idrossiclorochina 400 mg una o due volte alla settimana come PrEP non ha ridotto l’infezione documentata da SARS – CoV-2 o i sintomi compatibili con COVID-19 tra gli operatori sanitari ad alto rischio di infezione.
• Questi risultati possono suggerire che l’idrossiclorochina non è stata efficace per la preparazione SARS-CoV-2 o che la dose utilizzata per questa indicazione è stata non ottimale.

Profilassi post-esposizione

• Il gruppo raccomanda di non utilizzare alcun agente per la profilassi post-esposizione (PEP) SARS-CoV-2, ad eccezione di uno studio clinico (AIII).,

Motivazione

Allo stato attuale, non esiste un agente noto che possa essere somministrato dopo l’esposizione all’infezione da SARS-CoV-2 (cioè come PEP) per prevenire l’infezione. Le potenziali opzioni per il PEP SARS-CoV-2 attualmente in fase di studio includono clorochina, idrossiclorochina, lopinavir/ritonavir, nitazoxanide, vitamin super B-complex e vitamina D. Altre strategie preventive post-esposizione in fase di sviluppo includono l’uso di anticorpi monoclonali SARS-CoV-2 e plasma convalescente. Si prega di controllare ClinicalTrials.gov per le ultime informazioni.,

Dati degli studi clinici

Idrossiclorochina

Sia la clorochina che l’idrossiclorochina hanno attività in vitro contro il coronavirus associato alla sindrome respiratoria acuta grave (SARS-CoV) e SARS-CoV-2.8,9 Un piccolo studio di coorte senza un gruppo di controllo ha suggerito che l’idrossiclorochina potrebbe ridurre il rischio di trasmissione di SARS-CoV-2 a stretto contatto.,10

Studio randomizzato, in doppio cieco, controllato di esposizioni professionali o domestiche ad alto rischio o a rischio moderato

Questo studio randomizzato, in doppio cieco, controllato ha incluso partecipanti 821 che si sono auto-iscritti allo studio utilizzando un sondaggio basato su Internet. I partecipanti sono stati randomizzati a ricevere idrossiclorochina 800 mg somministrata una volta, seguita da idrossiclorochina 600 mg somministrata 6-8 ore dopo, e poi idrossiclorochina 600 mg somministrata una volta al giorno per 4 giorni aggiuntivi o placebo., Poiché l’iscrizione è stata effettuata online, i farmaci di studio sono stati inviati per posta notturna, con il risultato che oltre il 50% dei partecipanti ha iniziato la prima dose del trattamento assegnato 3-4 giorni dopo l’esposizione a SARS-CoV-2.11

Popolazione di studio

• I partecipanti avevano un rischio elevato o moderato di esposizione professionale (66% dei partecipanti) o di esposizione domestica (34% dei partecipanti) a SARS-CoV-2.
• L’esposizione ad alto rischio è stata definita come entro 6 piedi da un individuo con infezione confermata da SARS-CoV-2 per più di 10 minuti mentre non indossava una maschera facciale o uno scudo oculare (87.,6% dei partecipanti) e l’esposizione a rischio moderato è stata definita come la stessa distanza e durata dell’esposizione indossando una maschera facciale ma senza scudo oculare (12,4% dei partecipanti).

Risultati

• Un totale di 107 partecipanti ha sviluppato l’esito primario della malattia sintomatica, confermato da un test molecolare positivo alla SARS-CoV-2 o, se il test non era disponibile, da una sindrome compatibile correlata alla COVID-19 basata su criteri CDC.
• A causa dell’accesso limitato ai test diagnostici molecolari, l’infezione da SARS-CoV-2 è stata confermata solo in 16 dei 107 partecipanti (15%)., Non c’è stata differenza statisticamente significativa nell’incidenza dell’esito primario (malattia sintomatica) tra il gruppo idrossiclorochina e il gruppo placebo (11,8% vs 14,3%, rispettivamente; P = 0,35).
• Ci sono stati più eventi avversi nel gruppo idrossiclorochina; principalmente nausea, perdita di feci e fastidio addominale; senza reazioni avverse gravi o aritmie cardiache.

Limitazioni

• L’inizio della terapia è stato ritardato per almeno 3 giorni dopo l’esposizione alla SARS-CoV-2 nella maggior parte dei partecipanti.,
• Solo il 15% dei partecipanti che hanno raggiunto l’esito primario ha avuto un’infezione da SARS-CoV-2 confermata dalla diagnostica molecolare.
• La popolazione in studio era giovane (con un’età media di 40 anni) e consisteva in partecipanti che avevano un rischio relativamente basso di COVID-19 grave.

Interpretazione

• Non vi è stata alcuna differenza nella COVID-19 sintomatica osservata tra i partecipanti che hanno ricevuto 600 mg di idrossiclorochina una volta al giorno e quelli che hanno ricevuto placebo.,
• Sebbene l’idrossiclorochina 600 mg al giorno fosse associata ad un aumento della frequenza degli eventi avversi, erano per lo più lievi

Studio cluster-randomizzato di esposizioni ad alto rischio in Spagna

Questo studio cluster-randomizzato in aperto includeva 2.314 contatti asintomatici di 672 casi di COVID-19 in Spagna.12 Partecipanti che erano epidemiologicamente collegati a un caso COVID-19 PCR-positivo sono stati definiti come cluster di studio (chiamati anelli)., Tutti i contatti in un anello sono stati simultaneamente randomizzati in cluster 1: 1 a cura abituale (il braccio di controllo) o idrossiclorochina 800 mg una volta al giorno per 1 giorno seguita da idrossiclorochina 400 mg una volta al giorno per 6 giorni (il braccio di intervento). I partecipanti sono stati informati del loro braccio di studio assegnato dopo essere stati randomizzati al braccio di intervento o di controllo e aver firmato un modulo di consenso., Il risultato primario è stato l’insorgenza di COVID-19 confermata in laboratorio, definita come malattia con almeno uno dei seguenti sintomi: febbre, tosse, difficoltà respiratorie, mialgia, mal di testa, mal di gola, nuovi disturbi olfattivi e del gusto o diarrea; e un test PCR positivo per SARS-CoV-2. Un risultato secondario è stato l’insorgenza dell’infezione da SARS-CoV-2 definita come un test PCR positivo a SARS-CoV-2 o la presenza di uno qualsiasi dei sintomi compatibili con COVID-19. Ulteriori risultati secondari sono stati lo sviluppo di positività sierologica al giorno 14 e la sicurezza fino a 28 giorni dall’inizio del trattamento.,

Popolazione dello studio

• I partecipanti allo studio erano operatori sanitari o di case di cura (60,3%), contatti domestici (27,1%) o residenti di case di cura (12,7%) che sono stati documentati di aver trascorso>15 minuti entro 2 metri da un caso di COVID-19 positivo alla PCR durante i 7 giorni precedenti l’iscrizione.
• Le caratteristiche basali dei partecipanti erano simili tra i due bracci dello studio, tra cui la malattia coesistente, il numero di giorni di esposizione a SARS-CoV-2 prima dell’arruolamento e della randomizzazione e il tipo di contatto.,

Risultati

• Un totale di 138 partecipanti allo studio (6,0%) hanno sviluppato un’infezione sintomatica da SARS-CoV-2 confermata da PCR, senza alcuna differenza statistica per questo risultato tra il braccio di controllo e quello di intervento (6,2% vs 5,7%, rispettivamente; rapporto di rischio 0,86; IC al 95%, 0,52-1,42).

Non vi è stata alcuna differenza statistica tra i bracci dello studio nell’incidenza di COVID-19 confermata da PCR o sintomaticamente compatibile, che si è verificata nel 18,2% dei partecipanti, nel 17,8% nel braccio di controllo e nel 18,7% nel braccio di intervento (rapporto di rischio 1,03; IC al 95%, 0,77-1,38).,

• Non c’era differenza statistica tra i bracci nel tasso di positività per SARS-CoV-2 IgM e/o IgG (8,7% nel braccio di controllo e 14,3% nel braccio di intervento; rapporto di rischio 1,57; IC al 95%, 0,94–2,62).
• Ci sono stati più eventi avversi tra i partecipanti trattati con idrossiclorochina (56,1%) che tra i gruppi di controllo (5,9%), sebbene la maggior parte degli eventi avversi fosse lieve, inclusi eventi gastrointestinali, disturbi del sistema nervoso, mialgia, affaticamento o malessere. Al farmaco in studio non sono stati attribuiti eventi avversi gravi.,

Limitazioni

• Lo studio mancava di un comparatore placebo, che avrebbe potuto avere un impatto sulla segnalazione di sicurezza.
• I dati relativi all’entità dell’esposizione ai casi indice erano limitati.
• Per > il 50% dei partecipanti allo studio, il tempo dall’esposizione al caso indice alla randomizzazione era ≥4 giorni.

Interpretazione

• Il regime di idrossiclorochina utilizzato per il PEP in questo studio non ha impedito l’infezione da SARS-CoV-2 in individui sani esposti a un caso PCR-positivo.