Linfoma mantellare

Ciò che ogni medico deve sapere:

Il linfoma mantellare (MCL) è un sottotipo raro di linfoma non Hodgkin, che comprende circa il 7% di tutti i casi. L’età media dei pazienti alla diagnosi è di 65 anni e i maschi rappresentano il 75% dei casi. La stragrande maggioranza dei pazienti presenti con malattia di stadio IV e il tratto gastrointestinale, l’anello tonsillare di Waldeyer, il midollo osseo e la milza sono comunemente coinvolti.

La MCL non è curabile con la chemioterapia di combinazione., La sopravvivenza globale mediana è di 6-7 anni, che è significativamente più breve rispetto ai sottotipi indolenti del linfoma non-Hodgkin, come il linfoma follicolare. La chemioterapia intensiva con o senza consolidamento con trapianto autologo di cellule staminali prolunga la sopravvivenza libera da progressione nei pazienti più giovani e il trapianto allogenico di cellule staminali può portare a un controllo a lungo termine della malattia in pazienti altamente selezionati.

Sei sicuro che il tuo paziente abbia un linfoma mantellare? Cosa dovresti aspettarti di trovare?,

I pazienti con linfoma mantellare presentano tipicamente linfoadenopatia diffusa, splenomegalia e infiltrazione midollare. Linfociti atipici possono essere osservati nel sangue periferico. Dato che il tratto gastrointestional è coinvolto frequentemente dalla malattia, i pazienti possono presentare al momento della colonscopia di screening con polipi diffusi e piccoli (poliposi linfomatoide) nell’intestino. I pazienti possono presentare febbri, sudorazione notturna o perdita di peso.

Un’adeguata biopsia tissutale è fondamentale per la diagnosi di linfoma mantellare., Un aspirato con ago sottile può essere altamente indicativo di linfoma mantellare, ma una biopsia escisionale consente la sottotipizzazione del linfoma mantellare. Esistono diversi sottotipi morfologici di MCL, tra cui la zona del mantello, la variante blastoide e le varianti pleomorfe.

La MCL tipica è costituita da cellule linfoidi di piccole e medie dimensioni con nuclei irregolari. La variante della zona del mantello è composta da cellule che assomigliano alle cellule normali che occupano la zona del mantello del linfonodo., La variante blastoide contiene cellule maligne lager, simili a linfoblasti, e la variante pleomorfa è caratterizzata da cellule piccole o intermedie con cellule atipiche di grandi dimensioni. MCL esprime tipicamente CD20, CD5 e ciclina D1 ed è negativo per CD23. In rari casi, CD5 è negativo. La maggior parte dei casi ospita la traslocazione cromosomica t (11; 14), che non è specifica per MCL.

Attenzione ad altre condizioni che possono imitare il linfoma mantellare:

MCL può imitare un certo numero di altri sottotipi di linfoma non-Hodgkin.,

MCL può presentare con splenomegalia prominente con linfociti atipici circolanti, imitando la presentazione clinica della leucemia linfocitica cronica. In questi casi, le cellule maligne possono ospitare anomalie cromosomiche osservate nella leucemia linfocitica cronica(CLL), come la delezione 13q e la delezione 17p, oltre alla tipica t (11;14) trovata in MCL. CLL ha dim CD20 espressione ed è CD23 positivo, rispetto a MCL, che è CD20 luminoso e CD23 negativo., Come MCL, linfoma zona marginale può presentare con coinvolgimento del tratto gastrointestinale o con splenomegalia e malattia circolante.

Morfologicamente, entrambe le entità possono presentarsi con piccole cellule linfoidi. Linfoma zona marginale è ciclina D1 negativo e manca tipicamente espressione CD5. Morfologicamente, MCL può anche avere aspetto nodulare, simile linfoma follicolare (FL). Gli immunofenotipi delle due malattie sono distinti. La maggior parte dei casi FL esprime CD10 ma sono negativi CD5 e ciclina D1., La variante blastoid di MCL ha un alto indice di proliferazione e le cellule linfoidi possono imitare l’aspetto dei linfoblasti osservati nel linfoma linfoblastico.

Quali individui sono più a rischio di sviluppare linfoma mantellare:

Non ci sono chiari fattori predisponenti per il linfoma mantellare. La malattia colpisce significativamente più uomini che donne. Come con altri sottotipi di linfoma non-Hodgkin, ci può essere un aumento del rischio nei pazienti che hanno una storia familiare positiva di linfoma.,

Quali studi di laboratorio dovresti ordinare per aiutare a fare la diagnosi e come dovresti interpretare i risultati?

I pazienti con linfoma mantellare devono avere un esame emocromocitometrico completo con differenziale e una valutazione della funzionalità renale ed epatica.

La lattato deidrogenasi (LDH) e la beta-2 microglobulina sono importanti nel determinare la prognosi della MCL.

Per i pazienti con un carico elevato di malattia o variante blastoide MCL, deve essere misurato un acido urico per determinare il rischio di sindrome da lisi tumorale.,

Si devono ottenere sierologie di epatite B in tutti i pazienti che riceveranno terapia con rituximab, dato il rischio di riattivazione virale associato alla chemioimmunoterapia.

Una biopsia del midollo osseo deve essere eseguita come parte della valutazione della stadiazione.

Il campionamento di routine del liquido cerebrospinale non è tipicamente indicato in assenza di segni o sintomi clinici, sebbene i pazienti con la variante blastoidea siano a più alto rischio di coinvolgimento del sistema nervoso centrale.,

Quali studi di imaging (se presenti) saranno utili per fare o escludere la diagnosi di linfoma mantellare?

La tomografia computerizzata (CT) del torace, dell’addome e del bacino deve essere ottenuta come parte della valutazione della stadiazione. Una TC del collo può essere utile in determinate circostanze, anche se la linfoadenopatia che coinvolge il collo e il coinvolgimento dell’anello tonsillare di Waldeyer può essere apprezzata all’esame in molti casi. La tomografia ad emissione di positroni è anche una modalità di imaging utile in questa malattia., MCL è quasi uniformemente fluorodeossiglucosio (FDG) avid e può evidenziare aree di malattia, compreso il tratto gastrointestinale, che potrebbe non essere evidente su TAC. La valutazione del tratto gastrointestional (GI) con le endoscopie superiori ed inferiori può essere utile ai pazienti completamente della fase.

Se si decide che il paziente ha linfoma mantellare, quali terapie si dovrebbe iniziare immediatamente?

I pazienti con MCL non richiedono in genere una terapia urgente per malattie ingombranti o sintomatiche. Raramente, i pazienti con coinvolgimento del tratto gastrointestinale possono presentare intussuscezione o ostruzione intestinale., Inoltre, i pazienti possono occasionalmente presentare una rottura splenica che richiede un intervento chirurgico emergente. La variante blastoide è più probabile che si presenti con una malattia rapidamente progressiva. Gli steroidi possono temporizzare i sintomi fino a quando la terapia più definitiva può essere iniziata.

Terapie più definitive?

Poiché la MCL è una malattia rara, ci sono pochi studi randomizzati per guidare la terapia iniziale e la partecipazione agli studi clinici è incoraggiata., Un sottoinsieme di pazienti, tipicamente quelli con basso volume, malattia asintomatica che spesso presentano con malattia circolante nel sangue periferico e splenomegalia, quelli con una bassa frazione Ki-67 o con istologia della zona del mantello su revisione patologica, può avere un corso più indolente. Questi pazienti possono essere candidati all’osservazione, come dimostrato da uno studio di Cornell, che ha esaminato il ruolo dell’osservazione in pazienti selezionati e non ha mostrato alcun impatto negativo sulla sopravvivenza globale.,

CHOP (Cytoxan, doxorubicina, vincristina e prednisone) in combinazione con l’anticorpo anti-CD20, rituximab, ha un tasso di risposta molto alto nella MCL. Meno della metà dei pazienti, tuttavia, raggiunge una remissione completa e il tempo di fallimento del trattamento è deludente, a meno di 2 anni. Per i pazienti più giovani senza co-morbidità significative, gli approcci più aggressivi sono tipicamente sostenuti.,

Rituximab più iper-CVAD (citossano iperfrattionato, vincristina, adriamicina e desametasone in alternanza con metotressato e citarabina ad alte dosi) è altamente attivo nella MCL e un ampio studio istituzionale ha dimostrato un tasso di risposta globale e tassi di remissione completa di circa il 100% e l ‘ 87% rispettivamente. I tassi di sopravvivenza libera da guasti a 3 anni e globale erano 64% e 82%. Per i pazienti di età pari o inferiore a 65 anni, la sopravvivenza libera da fallimento a 3 anni è stata del 73%. La combinazione, tuttavia, è altamente mielosoppressiva e le complicanze infettive sono comuni., Quando il regime è stato somministrato nel gruppo cooperativo dal gruppo Southwest Oncology, circa la metà dei pazienti ha ricevuto tutta la terapia pianificata e la sopravvivenza mediana libera da progressione e globale è stata rispettivamente di 4,8 e 6,8 anni.

Un approccio alternativo alla terapia iniziale di MCL impiega il consolidamento dei pazienti in prima remissione, utilizzando chemioterapia ad alte dosi con salvataggio autologo di cellule staminali., Uno studio randomizzato condotto in Germania ha assegnato pazienti con MCL in stadio avanzato a interferone-alfa rispetto a trapianto autologo di cellule staminali (ASCT) dopo chemioterapia iniziale (CHOP o CHOP-like con o senza rituximab). La sopravvivenza libera da progressione mediana è stata significativamente più lunga nel gruppo ASCT a 29, rispetto a 17 mesi senza una differenza nella sopravvivenza globale. Uno studio successivo ha valutato la RCHOP intensificata dalla dose (CHOP più rituximab) in alternanza con rituximab e citarabina seguita da ASCT in pazienti rispondenti. L’evento di 4 anni libero e la sopravvivenza globale erano rispettivamente 63% e 81%.,

Un recente studio preliminare condotto in Francia ha randomizzato i pazienti a RCHOP rispetto a RCHOP alternati a RDHAP (Rituxan, desametasone, citarabina, cisplatino) seguiti da ASCT. Sia la sopravvivenza libera da progressione che la sopravvivenza globale sono risultate superiori in quest’ultimo braccio.

Per i pazienti anziani con comorbilità o quelli che non sono candidati per ASCT, RCHOP da solo non determina un controllo duraturo della malattia. Bendamustina più rituximab è un regime altamente attivo e i risultati preliminari che confrontano questo regime con RCHOP, hanno rivelato un beneficio nella sopravvivenza libera da progressione nel braccio bendamustina., Uno studio randomizzato europeo ha confrontato RCHOP con FCR (fludarabina, Cytoxan, rituximab) con una seconda randomizzazione ad interferone rispetto al mantenimento di rituximab. RCHOP era superiore a FCR, ed era significativamente meglio tollerato di FCR. Inoltre, vi è stato un beneficio in termini di sopravvivenza libera da progressione in quei pazienti che ricevevano il mantenimento di rituximab.,

Per i pazienti con malattia ricorrente: ibrutinib, un inibitore orale della BTK (tirosina chinasi di Bruton) è stato recentemente approvato nel linfoma mantellare recidivante / refrattario con tassi di risposta globale e completa rispettivamente del 68% e del 21% con PFS mediana di circa 14 mesi. Bortezomib, lenalidomide e temsirolimus sono farmaci attivi con più del 30-50% dei pazienti che rispondono alla terapia con un singolo agente. Bendamustina è un agente altamente attivo in questo contesto e può essere combinato con rituximab., Inoltre, i regimi chemioterapici di seconda linea tipicamente utilizzati nei linfomi aggressivi, come: RISO (rituximab, ifosfamide, carboplatino, etoposide), RDAP (rituximab, desametasone, citarabina, cisplatino), Rgem-ox (rituximab, gemcitabina, oxaliplatino) sono anche regimi attivi. Per i pazienti più giovani con malattia sensibile alla chemioterapia, il trapianto di cellule staminali allogeniche a intensità ridotta può offrire la possibilità di un controllo a lungo termine della malattia. La malattia del trapianto contro l’ospite e le complicanze infettive, tuttavia, possono causare una significativa morbilità e mortalità a breve e lungo termine.,

Quali altre terapie sono utili per ridurre le complicanze?

I pazienti con carico tumorale significativo, come evidenziato dalla malattia ingombrante, un LDH elevato e / o un alto livello di acido urico, devono ricevere allopurinolo per la profilassi della lisi tumorale. Rasburicase deve essere somministrato nel raro caso in cui un paziente sviluppi una lisi tumorale franca. Nei pazienti di età superiore a 65 anni che ricevono regimi di chemioimmunoterapia aggressivi, devono essere impiegati fattori di crescita dei globuli bianchi (Neupogen o pegfilgrastim) per ridurre i tassi di neutropenia febbrile.,

Inoltre, i pazienti trattati con bendamustina sono ad aumentato rischio di riattivazione della varicella zoster e i pazienti trattati con fludarabina sono a rischio sia di polmonite da Pneumocystis jiroveci che di zoster e questi pazienti devono ricevere un’adeguata profilassi.

Cosa dovresti dire al paziente e alla famiglia sulla prognosi?

Il linfoma mantellare non è curabile con la chemioimmunoterapia convenzionale. Nel complesso, la sopravvivenza mediana è di circa 6-7 anni., Per i pazienti più giovani, la chemioterapia aggressiva con o senza consolidamento con chemioterapia ad alte dosi e salvataggio delle cellule staminali prolunga la sopravvivenza libera da progressione, rispetto alla terapia standard con una mediana di oltre 5 anni. Per i pazienti con malattia che risponde alla chemioterapia, il trapianto di cellule staminali allogeniche, in genere impiegando regimi di condizionamento a intensità ridotta, può offrire un controllo a lungo termine della malattia con tassi di sopravvivenza libera da progressione a 3 anni nell’intervallo 30-50%., La tossicità di questo approccio, tuttavia, è significativa con una mortalità non recidiva a 1 anno superiore al 10% e fino al 50% dei pazienti svilupperà una malattia cronica da trapianto verso l’ospite.

L’indice prognostico Internazionale Mantle Cell Lymphoma è un forte predittore di outcome ed è stato convalidato in più studi. Nella versione semplificata, i pazienti ricevono punti in base all’età, allo stato delle prestazioni ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group), LDH e alla conta dei globuli bianchi., I pazienti sono quindi suddivisi in gruppi a basso, intermedio e ad alto rischio con sopravvivenza mediana di “non raggiunto”, “51 mesi” e “29 mesi” rispettivamente.

La frazione Ki-67 è anche un forte predittore dell’esito con pazienti nell’intervallo inferiore al 10% che hanno l’esito più favorevole. I pazienti con frazioni Ki-67 tra il 10 e il 30%, hanno una prognosi intermedia e quelli superiori al 30%, hanno i risultati più sfavorevoli., Inoltre, la variante blastoid di MCL, che in genere ha un’alta frazione Ki – 67 ha un decorso clinicamente aggressivo ed è anche associata a un più alto rischio di recidiva nel sistema nervoso centrale (SNC).

Cosa succede se scenari.

Cosa succede se un paziente ricade dopo chemioterapia ad alte dosi e salvataggio autologo di cellule staminali?

Esistono numerosi agenti chemioterapici attivi per i pazienti con malattia recidivante, inclusi ibrutinib, bortezomib, lenalidomide e bendamustina, nonché regimi di combinazione utilizzati nei linfomi aggressivi., Per i pazienti più giovani senza comorbilità significative, i pazienti la cui malattia risponde alla chemioterapia possono essere candidati al trapianto di cellule staminali allogeniche a intensità ridotta.

Cosa succede se un paziente sviluppa una malattia che coinvolge il sistema nervoso centrale?

I pazienti devono ricevere regimi a base di metotrexato o citarabina ad alte dosi che raggiungano un’adeguata penetrazione del SNC con o senza chemioterapia intratecale per coinvolgimento leptomeningeo. Se un paziente ha una risposta favorevole alla terapia, deve essere preso in considerazione il trapianto di cellule staminali.,

Fisiopatologia

Si ritiene che la maggior parte dei casi di MCL provenga da cellule B centrali pre-germinali, che dimostrano geni a catena pesante e leggera riorganizzati, in genere senza ipermutazione somatica. Un sottoinsieme di casi, tuttavia, può essere derivato da cellule B che sono antigene sperimentato come evidenziato da ipermutazione somatica.,

La stragrande maggioranza dei casi di MCL ospita una traslocazione t(11;14)(q13;q32), giustapponendo il locus della ciclina D1 (BCL-1, CCND1 o PRAD1) e il locus del gene della catena pesante delle immunoglobuline sul cromosoma 14, portando a un’eccessiva espressione della ciclina D1, che regola la fase G1 del ciclo cellulare. I ciotogenetici standard identificano la traslocazione t(11;14) in circa la metà dei casi, ma la stragrande maggioranza dei casi sarà positiva per ibridazione in situ a fluorescenza.

Un sottoinsieme molto piccolo di casi esprime la ciclina D2, al contrario della ciclina D1, ma la sovraespressione di SOX11 è vista in entrambi i gruppi., Ulteriori eventi genetici che inattivano le normali vie di risposta al DNA sono comuni. Il PI3K / AKT / mTOR ed il fattore nucleare kappa-luce-catena-enhancer delle vie attivate della cellula B (Nf-kappa B) inoltre sembrano essere importanti nella patogenesi di MCL.

La maggior parte dei casi della variante blastoide presenta anomalie citogenetiche aggiuntive, con frequenti mutazioni che coinvolgono p53. Inoltre, le anomalie nei geni coinvolti nel ciclo cellulare, come p16, p17 e p27, sono comuni., I cambiamenti di numero della copia inoltre sono stati identificati frequentemente in linfoma mantellare, particolarmente guadagni in 3q e 6p e perdite di 13q.

Quali altre manifestazioni cliniche possono aiutarmi a diagnosticare il linfoma mantellare?

Il linfoma mantellare coinvolge frequentemente il tratto gastrointestional. I pazienti sottoposti a colonscopia di routine sono raramente trovati ad avere piccoli polipi diffusi, che all’esame patologico dimostrano il coinvolgimento di MCL. I pazienti con coinvolgimento dell’anello tonsillare di Waldeyer hanno un rischio particolarmente elevato di coinvolgimento gastrointestinale (GI).,

In genere, i pazienti con MCL presentano linfoadenopatia diffusa asintomatica e splenomegalia, ma possono anche sviluppare febbri, sudorazione notturna o perdita di peso, in particolare nei pazienti con un carico di malattia elevato o con variante blastoidea. Il coinvolgimento del SNC è molto raro alla presentazione con MCL, ma è più comune nei pazienti con la variante blastoidea.

Occasionalmente, i pazienti presenteranno una linfocitosi significativa con o senza splenomegalia e linfoadenopatia che imitano la presentazione della LLC., L’immunofenotipo (CD20 brillante con CD23 assente) e la citogenetica di ibridazione in situ (FISH) che dimostra una t(11;14) sono fondamentali per stabilire la diagnosi di MCL, sebbene in questi casi possano essere identificate anomalie cromosomiche tipiche della CLL, come le eliminazioni in13q e 17p.

Quali altri studi di laboratorio supplementari possono essere ordinati?

N/A

Quali sono le prove?

Hoster, E, Dreyling, M, Klapper, W. ” A new prognostic index (MIPI) for patients with advanced-stage mantle cell lymphoma”. Sangue. vol. 111. 2008. pp., 558 (Questa analisi dell’esito di 455 pazienti ha identificato un nuovo indice prognostico predittivo della sopravvivenza in pazienti con linfoma mantellare in stadio avanzato.)

Determann, O, Hoster, E, Ott, G. “Ki-67 predice l’esito in pazienti con linfoma mantellare a stadi avanzati trattati con immunochemoterapia anti-CD20: risultati da studi randomizzati della rete MCL europea e del gruppo di studio tedesco Low Grade Lymphoma”. Sangue.. vol. 111. 2008. pp. 2385-7. (In questo articolo, la frazione Ki-67 è stata identificata come un predittore indipendente di sopravvivenza in MCL.)

Herrmann, A, Hoster, E, Zwingers, T., “Improvement of overall survival in advanced stage Mantle Cell Lymphoma”. J Clin Oncol.. vol. 27. 2009. pp. 511 (Questo documento ha dimostrato un miglioramento significativo nel complesso dei pazienti con linfoma mantellare trattati negli anni ’70 e ’80 rispetto ai pazienti trattati tra la metà degli anni’ 90 e il 2004.)

Howard, OM, Gribben, JG, Neuberg, DS. “Rituximab and CHOP induction therapy for newly diagnosed mantle-cell lymphoma: molecular complete responses are not predictive of progression-free survival”. J Clin Oncol.. vol. 20. 2002. pp. 1288-1294., (Questo è uno studio di fase due su pazienti con linfoma mantellare trattato con chemioterapia RCHOP. Nonostante elevati tassi di risposta globale e completa molecolare, la sopravvivenza libera da progressione mediana era scarsa a 16,6 mesi.)

Romaguera, JE, Fayad, L, Rodriguez, MA. “Alto tasso di remissioni durature dopo trattamento del linfoma mantellare aggressivo di nuova diagnosi con rituximab più iper-CVAD alternato a rituximab più alte dosi di metotressato e citarabina”” J Clin Oncol.. vol. 23. 2005. pp. 7013-7023., (Questo è uno studio di fase due di RHyper-CVAD in MCL e dimostra un 64% 3 anni di sopravvivenza senza fallimento.)

Damon, LE, Johnson, JL, Niedzwiecki, D. “Immunochemotherapy and autologous stem-cell transplantation for untreated patients with mantle-cell linfoma: CALGB 59909”. J Clin Oncol.. vol. 27. 2009. pp. 6101-8. (In questo studio di fase due di chemioimmunoterapia aggressiva seguita da trapianto autologo di cellule staminali in MCL in un gruppo cooperativo, la sopravvivenza libera da progressione a 5 anni è stata del 56%.)

Dreyling, M, Lenz, G, Hoster, E., “Early consolidation by myeloablative radiochemotherapy followed by autologous stem cell transplantation in first remission significantly prolonged-free survival in mantle-cell lymphoma: results of a prospective randomized trial of the European MCL Network”. Sangue. vol. 105. 2005. pp. 2677-2684. (Questo studio randomizzato ha dimostrato un prolungamento della sopravvivenza libera da progressione in pazienti sottoposti a trapianto autologo di cellule staminali rispetto all ‘ interferone.)

Odle, CH, Kolstad, A, Laurell, A., “Long-term progression-free survival of mantle cell lymphoma after intensive front-line immunochemotherapy with in vivo-purged stem cell rescue: a nonrandomized phase 2 multicenter study by the Nordic Lymphoma Group”” Sangue. vol. 112. 2008. pp. 2687-93. (Questo studio di fase due ha mostrato una sopravvivenza libera da eventi a 4 anni del 63% nei pazienti MCL trattati con chemioimmunoterapia aggressiva seguita da trapianto autologo di cellule staminali MCL.)

Martin, P, Chadburn, A, Christos, P. “Risultato della terapia iniziale differita nel linfoma mantellare”. J Clin Oncol.. vol. 27. 2009. pp. 1209-13., (Questo studio dimostra che in pazienti selezionati con MCL, la terapia iniziale differita è un’opzione terapeutica ragionevole.)

Perez-Galan, P, Dreyling, M, Wiestner, A.. “Mantle cell lymphoma: biology, pathogenesis and the molecular basis of treatment in the genomic era”. Sangue. vol. 117. 2011. pp. 26-38. (Questo documento è una revisione completa della biologia del linfoma mantellare ed esamina gli approcci mirati alla terapia.)