AVVERTENZE

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PRECAUZIONI

Reazione della Droga Con Eosinofilia E Sintomi Sistemici (DRESS)/Multiorgano Ipersensibilità

Reazione della Droga con Eosinofilia e Sintomi Sistemici (DRESS), noto anche come multiorgano ipersensibilità, si è verificato con NEURONTIN. Alcune di queste reazioni sono state fatali o pericolose per la vita., ABITO tipicamente, anche se non esclusivamente, presenta con febbre, eruzioni cutanee, e/o linfoadenopatia, in associazione con altri organi coinvolgimento del sistema, come l’epatite, nefrite, anomalie ematologiche, miocardite, o miosite a volte simile a un’infezione virale acuta. L’eosinofilia è spesso presente. Questo disturbo è variabile nella sua espressione, e altri sistemi di organi non annotati qui possono essere coinvolti.

È importante notare che manifestazioni precoci di ipersensibilità, come febbre o linfoadenopatia, possono essere presenti anche se l’eruzione cutanea non è evidente., Se tali segni o sintomi sono presenti, il paziente deve essere valutato immediatamente. NEURONTIN deve essere interrotto se non è possibile stabilire un’eziologia alternativa per i segni o i sintomi.

Anafilassi e Angioedema

NEURONTIN può causare anafilassi e angioedema dopo la prima dose o in qualsiasi momento durante il trattamento. Segni e sintomi nei casi segnalati hanno incluso difficoltà respiratorie, gonfiore delle labbra, della gola e della lingua e ipotensione che richiede un trattamento di emergenza., I pazienti devono essere istruiti a interrompere la terapia con NEURONTIN e a rivolgersi immediatamente a un medico in caso di segni o sintomi di anafilassi o angioedema.

Effetti sulla guida e sull’uso di macchinari pesanti

I pazienti che assumono NEURONTIN non devono guidare fino a quando non hanno acquisito un’esperienza sufficiente per valutare se NEURONTIN altera la loro capacità di guidare. Gli studi sulle prestazioni di guida condotti con un profarmaco di gabapentin (compressa di gabapentin enacarbil, a rilascio prolungato) indicano che gabapentin può causare una significativa compromissione della guida., I medici prescrittori e i pazienti devono essere consapevoli che la capacità dei pazienti di valutare la propria competenza alla guida, così come la loro capacità di valutare il grado di sonnolenza causata da NEURONTIN, può essere imperfetta. La durata della compromissione della guida dopo l’inizio della terapia con NEURONTIN non è nota. Non è noto se la compromissione sia correlata alla sonnolenza o ad altri effetti di NEURONTIN.,

Inoltre, poiché NEURONTIN provoca sonnolenza e capogiri , i pazienti devono essere avvertiti di non utilizzare macchinari complessi fino a quando non abbiano acquisito un’esperienza sufficiente su NEURONTIN per valutare se NEURONTIN altera la loro capacità di svolgere tali compiti.

Sonnolenza / sedazione e Capogiri

Durante gli studi clinici controllati sull’epilessia in pazienti di età superiore ai 12 anni che ricevevano dosi di NEURONTIN fino a 1800 mg al giorno, sonnolenza, capogiro e atassia sono stati riportati ad un tasso maggiore nei pazienti che ricevevano NEURONTIN rispetto al placebo: cioè,, 19% nel farmaco versus 9% nel placebo per sonnolenza, 17% nel farmaco versus 7% nel placebo per capogiri e 13% nel farmaco versus 6% nel placebo per atassia. In questi studi sonnolenza, atassia e affaticamento sono state reazioni avverse comuni che hanno portato alla sospensione di NEURONTIN in pazienti di età superiore ai 12 anni, con l ‘ 1,2%, lo 0,8% e lo 0,6% di interruzione per questi eventi, rispettivamente.

Durante gli studi controllati in pazienti con nevralgia post-erpetica, sonnolenza e capogiri sono stati riportati ad una velocità maggiore rispetto al placebo in pazienti trattati con NEURONTIN, in dosaggi fino a 3600 mg al giorno: i.,e., 21% nei pazienti trattati con NEURONTIN versus 5% nei pazienti trattati con placebo per sonnolenza e 28% nei pazienti trattati con NEURONTIN versus 8% nei pazienti trattati con placebo per capogiri. Capogiro e sonnolenza sono state tra le reazioni avverse più comuni che hanno portato alla sospensione di NEURONTIN.

I pazienti devono essere attentamente osservati per segni di depressione del sistema nervoso centrale (SNC), come sonnolenza e sedazione, quando NEURONTIN è usato con altri farmaci con proprietà sedative a causa della potenziale sinergia., Inoltre, i pazienti che richiedono un trattamento concomitante con morfina possono manifestare aumenti delle concentrazioni di gabapentin e possono richiedere un aggiustamento della dose .

Sospensione Crisi precipitata, Stato epilettico

I farmaci antiepilettici non devono essere interrotti bruscamente a causa della possibilità di aumentare la frequenza delle crisi.

Negli studi sull’epilessia controllati con placebo in pazienti> di 12 anni di età, l’incidenza di stato epilettico nei pazienti trattati con NEURONTIN è stata dello 0,6% (3 su 543) rispetto allo 0,5% nei pazienti trattati con placebo (2 su 378)., Tra i 2074 pazienti >di 12 anni trattati con NEURONTIN in tutti gli studi sull’epilessia (controllata e non controllata), 31 (1,5%) avevano lo status epilettico. Di questi, 14 pazienti non avevano precedenti di stato epilettico né prima del trattamento né durante il trattamento con altri farmaci. Poiché non sono disponibili dati storici adeguati, è impossibile stabilire se il trattamento con NEURONTIN sia associato o meno ad un tasso di stato epilettico più alto o più basso di quanto ci si aspetterebbe in una popolazione simile non trattata con NEURONTIN.,

Comportamento e ideazione suicidaria

I farmaci antiepilettici (AEDs), incluso NEURONTIN, aumentano il rischio di pensieri o comportamenti suicidari nei pazienti che assumono questi farmaci per qualsiasi indicazione. I pazienti trattati con qualsiasi DAE per qualsiasi indicazione devono essere monitorati per l’emergere o il peggioramento di depressione, pensieri o comportamenti suicidari e/o qualsiasi cambiamento insolito nell’umore o nel comportamento.,

Le analisi raggruppate di 199 studi clinici controllati con placebo (terapia mono-e adjunctive) di 11 diversi AED hanno mostrato che i pazienti randomizzati a uno dei AED avevano circa il doppio del rischio (rischio relativo aggiustato 1,8, IC al 95%: 1,2, 2,7) di pensiero o comportamento suicidario rispetto ai pazienti randomizzati al placebo. In questi studi, che avevano una durata mediana del trattamento di 12 settimane, il tasso di incidenza stimato di comportamento suicidario o ideazione tra 27.863 pazienti trattati con AED era dello 0,43%, rispetto a 0.,24% tra 16.029 pazienti trattati con placebo, che rappresenta un aumento di circa un caso di pensiero o comportamento suicidario per ogni 530 pazienti trattati. Ci sono stati quattro suicidi in pazienti trattati con farmaci negli studi e nessuno in pazienti trattati con placebo, ma il numero è troppo piccolo per consentire qualsiasi conclusione sull’effetto del farmaco sul suicidio.

L’aumento del rischio di pensieri o comportamenti suicidari con AEDs è stato osservato già una settimana dopo l’inizio del trattamento farmacologico con AEDs e persisteva per la durata del trattamento valutato., Poiché la maggior parte degli studi inclusi nell’analisi non si estendeva oltre le 24 settimane, non è stato possibile valutare il rischio di pensieri o comportamenti suicidari oltre le 24 settimane.

Il rischio di pensieri o comportamenti suicidari era generalmente coerente tra i farmaci nei dati analizzati. La constatazione di un aumento del rischio con gli AED di vari meccanismi d’azione e in una serie di indicazioni suggerisce che il rischio si applica a tutti gli AED utilizzati per qualsiasi indicazione. Il rischio non è variato sostanzialmente per età (5-100 anni) negli studi clinici analizzati., La tabella 2 mostra il rischio assoluto e relativo per indicazione per tutti gli AED valutati.,dication for Antiepileptic Drugs in the Pooled Analysis

Indication Placebo Patients with Events Per 1,000 Patients Drug Patients with Events Per 1,000 Patients Relative Risk: Incidence of Events in Drug Patients/Incidence in Placebo Patients Risk Difference: Additional Drug Patients with Events Per 1,000 Patients
Epilepsy 1.,0 3.4 3.5 2.4
Psychiatric 5.7 8.5 1.5 2.9
Other 1.0 1.8 1.9 0.9
Total 2.4 4.3 1.8 1.,9

Il relativo rischio di pensieri suicidari o comportamento era superiore in studi clinici per l’epilessia che in sperimentazioni cliniche psichiatriche o altre condizioni, ma il rischio assoluto differenze sono molto simili per l’epilessia e psichiatrici indicazioni.

Chiunque voglia prescrivere NEURONTIN o qualsiasi altro DAE deve bilanciare il rischio di pensieri o comportamenti suicidi con il rischio di malattie non trattate., L’epilessia e molte altre malattie per le quali sono prescritti i DAE sono esse stesse associate a morbilità e mortalità e ad un aumentato rischio di pensieri e comportamenti suicidi. Se durante il trattamento dovessero emergere pensieri e comportamenti suicidari, il medico prescrittore deve valutare se l’insorgenza di questi sintomi in un dato paziente possa essere correlata alla malattia da trattare.,

I pazienti, i loro operatori sanitari e le loro famiglie devono essere informati che i DAE aumentano il rischio di pensieri e comportamenti suicidi e devono essere informati della necessità di essere attenti per l’emergere o il peggioramento dei segni e sintomi della depressione, eventuali cambiamenti insoliti nell’umore o nel comportamento, o l’emergere di pensieri suicidi, comportamenti o pensieri I comportamenti di preoccupazione devono essere segnalati immediatamente agli operatori sanitari.,

Reazioni avverse neuropsichiatriche (pazienti pediatrici di età compresa tra 3 e 12 anni)

L’uso di Gabapentin in pazienti pediatrici con epilessia di età compresa tra 3 e 12 anni è associato all’insorgenza di reazioni avverse correlate al SNC. Il più significativo di questi può essere classificato nelle seguenti categorie: 1) labilità emotiva (principalmente problemi comportamentali), 2) ostilità, inclusi comportamenti aggressivi, 3) disturbo del pensiero, inclusi problemi di concentrazione e cambiamenti nelle prestazioni scolastiche, e 4) ipercinesia (principalmente irrequietezza e iperattività)., Tra i pazienti trattati con gabapentin, la maggior parte delle reazioni è stata di intensità da lieve a moderata.

In studi clinici controllati sull’epilessia in pazienti pediatrici di età compresa tra 3 e 12 anni, l’incidenza di queste reazioni avverse è stata: labilità emotiva 6% (pazienti trattati con gabapentin) verso 1,3% (pazienti trattati con placebo); ostilità 5,2% verso 1,3%; ipercinesia 4,7% verso 2,9%; e disturbo del pensiero 1,7% verso 0%. Una di queste reazioni, un rapporto di ostilità, è stata considerata seria. L ‘ interruzione del trattamento con gabapentin si è verificata in 1.,3% dei pazienti che hanno riportato labilità emotiva e ipercinesia e 0,9% dei pazienti trattati con gabapentin che hanno riportato ostilità e disturbi del pensiero. Un paziente trattato con placebo (0,4%) si è ritirato a causa della labilità emotiva.

Potenziale tumorigenico

In uno studio di carcinogenicità orale, gabapentin ha aumentato l ‘ incidenza di tumori a cellule acinari pancreatiche nei ratti . Il significato clinico di questa scoperta è sconosciuto. L’esperienza clinica durante lo sviluppo premarketing di gabapentin non fornisce alcun mezzo diretto per valutare il suo potenziale per indurre tumori negli esseri umani.,

Negli studi clinici in terapia aggiuntiva in caso di epilessia, composto 2,085 anni-paziente di esposizione in pazienti >12 anni di età, di nuovo, i tumori sono stati segnalati in 10 pazienti (2 di seno, 3 cervello, 2 polmonare, 1 surrenali, 1 linfoma non-Hodgkin, 1 endometriale e carcinoma in situ), e preesistenti tumori peggiorata in 11 pazienti (9 cervello, 1 petto, 1 alla prostata) durante o fino a 2 anni dopo l’interruzione di NEURONTIN., Senza conoscere l ‘incidenza di fondo e la recidiva in una popolazione simile non trattata con NEURONTIN, è impossibile sapere se l’ incidenza osservata in questa coorte è o non è influenzata dal trattamento.

Morte improvvisa e inspiegabile In pazienti con epilessia

Durante il corso dello sviluppo premarketing di NEURONTIN, 8 morti improvvise e inspiegabili sono state registrate tra una coorte di 2203 pazienti epilettici trattati (2103 pazienti-anni di esposizione) con NEURONTIN.

Alcuni di questi potrebbero rappresentare decessi correlati al sequestro in cui il sequestro non è stato osservato, ad esempio,, notturno. Ciò rappresenta un’incidenza di 0,0038 decessi per paziente-anno. Sebbene questo tasso superi quello atteso in una popolazione sana corrispondente all’età e al sesso, rientra nell’intervallo di stime per l’incidenza di decessi improvvisi inspiegabili in pazienti con epilessia non trattati con NEURONTIN (da 0,0005 per la popolazione generale di epilettici a 0,003 per una popolazione di studi clinici simile a quella del programma NEURONTIN, a 0,005 per i pazienti con epilessia refrattaria)., Di conseguenza, se queste cifre sono rassicuranti o sollevano ulteriori preoccupazioni dipende dalla comparabilità delle popolazioni segnalate alla coorte di NEURONTIN e dall’accuratezza delle stime fornite.

Informazioni sulla consulenza del paziente

Consigliare al paziente di leggere l’etichettatura del paziente approvata dalla FDA (Guida ai farmaci).

Informazioni sulla somministrazione

Informare i pazienti che NEURONTIN viene assunto per via orale con o senza cibo., Informare i pazienti che, se dovessero dividere la compressa da 600 mg o 800 mg per somministrare una mezza compressa, dovrebbero prendere la mezza compressa non utilizzata come dose successiva. Consigliare ai pazienti di scartare le mezze compresse non utilizzate entro 28 giorni dalla divisione della compressa.,

Reazione al farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici(DRESS)/Ipersensibilità multiorgano

Prima di iniziare il trattamento con NEURONTIN, istruire i pazienti che un rash o altri segni o sintomi di ipersensibilità (come febbre o linfoadenopatia) possono preannunciare un evento medico grave e che il paziente deve segnalare immediatamente tali eventi al medico .

Anafilassi e Angioedema

Consigliare ai pazienti di interrompere NEURONTIN e rivolgersi al medico se sviluppano segni o sintomi di anafilassi o angioedema .,

Capogiri e sonnolenza Ed effetti sulla guida e sull’uso di macchinari pesanti

Avvisare i pazienti che NEURONTIN può causare capogiri, sonnolenza e altri sintomi e segni di depressione del SNC. Altri farmaci con proprietà sedative possono aumentare questi sintomi. Di conseguenza, sebbene la capacità dei pazienti di determinare il loro livello di compromissione possa essere inaffidabile, consigliamo loro di non guidare un’automobile né di utilizzare altri macchinari complessi fino a quando non avranno acquisito un’esperienza sufficiente su NEURONTIN per valutare se influisce negativamente o meno sulle loro prestazioni mentali e/o motorie., Informare i pazienti che non è noto per quanto tempo dura questo effetto .

Pensiero e comportamento suicidario

Consigliare il paziente, i loro operatori sanitari e le famiglie che i DAE, incluso NEURONTIN, possono aumentare il rischio di pensieri e comportamenti suicidari. Consigliare ai pazienti la necessità di essere attenti per l’emergere o il peggioramento dei sintomi della depressione, eventuali cambiamenti insoliti nell’umore o nel comportamento, o l’emergere di pensieri suicidi, comportamenti o pensieri sull’autolesionismo. Istruire i pazienti a segnalare immediatamente i comportamenti di preoccupazione agli operatori sanitari .,

Uso in gravidanza

Istruire le pazienti a informare il proprio medico in caso di gravidanza o intenzione di iniziare una gravidanza durante la terapia e a informare il medico se stanno allattando o intendono allattare durante la terapia .

Incoraggiare le pazienti ad iscriversi al registro di gravidanza NAAED in caso di gravidanza. Questo registro sta raccogliendo informazioni sulla sicurezza dei farmaci antiepilettici durante la gravidanza. Per iscriversi, i pazienti possono chiamare il numero verde 1-888-233-2334 .,

Tossicologia non clinica

Carcinogenesi, mutagenesi, compromissione della fertilità

Carcinogenesi

Gabapentin è stato somministrato per via orale a topi e ratti in studi di carcinogenesi della durata di 2 anni. Non è stata osservata alcuna evidenza di carcinogenicità correlata al farmaco nei topi trattati a dosi fino a 2000 mg/kg/die. A 2000 mg / kg, l’esposizione plasmatica al gabapentin (AUC) nei topi è stata circa 2 volte superiore a quella nell’uomo alla MRHD di 3600 mg/die., Nei ratti, sono stati riscontrati aumenti dell’incidenza di adenoma e carcinoma a cellule acinari pancreatiche nei ratti maschi che ricevevano la dose più alta (2000 mg/kg), ma non a dosi di 250 o 1000 mg/kg/die. A 1000 mg / kg, l’esposizione plasmatica al gabapentin (AUC) nei ratti è stata circa 5 volte superiore a quella nell’uomo alla MRHD.

Studi progettati per studiare il meccanismo della carcinogenesi pancreatica indotta da gabapentin nei ratti indicano che gabapentin stimola la sintesi del DNA nelle cellule acinari pancreatiche di ratto in vitro e, quindi, può agire come promotore tumorale migliorando l’attività mitogenica., Non è noto se il gabapentin abbia la capacità di aumentare la proliferazione cellulare in altri tipi di cellule o in altre specie, incluso l’uomo.

Mutagenesi

Gabapentin non ha dimostrato un potenziale mutageno o genotossico nei test in vitro (test di Ames, test di mutazione HGPRT in cellule polmonari di criceto cinese) e in vivo (test di aberrazione cromosomica e micronucleo nel midollo osseo di criceto cinese, micronucleo di topo, sintesi non programmata del DNA negli epatociti di ratto).,

Compromissione della fertilità

Non sono stati osservati effetti avversi sulla fertilità o sulla riproduzione nei ratti a dosi fino a 2000 mg / kg. A 2000 mg / kg, l’esposizione plasmatica a gabapentin (AUC) nei ratti è circa 8 volte quella nell’uomo alla MRHD.

Uso in popolazioni specifiche

Gravidanza

Registro dell’esposizione alla gravidanza

Esiste un registro dell’esposizione alla gravidanza che monitora gli esiti della gravidanza in donne esposte a farmaci antiepilettici (DAE), come NEURONTIN, durante la gravidanza., Incoraggiare le donne che assumono NEURONTIN durante la gravidanza a iscriversi al Registro di gravidanza del farmaco antiepilettico nordamericano (NAAED) chiamando il numero verde 1-888-233-2334 o visitando http://www.aedpregnancyregistry.org/.

Riassunto del rischio

Non ci sono dati adeguati sui rischi di sviluppo associati all’uso di NEURONTIN in donne in gravidanza., In studi non clinici su topi, ratti e conigli, gabapentin è risultato tossico per lo sviluppo (aumento delle anomalie scheletriche e viscerali fetali e aumento della mortalità embriofetale) quando somministrato ad animali gravidi a dosi simili o inferiori a quelle utilizzate clinicamente .

Nella popolazione generale degli Stati Uniti, il rischio di fondo stimato di gravi difetti alla nascita e aborto spontaneo in gravidanze clinicamente riconosciute è 2-4% e 15-20%, rispettivamente. Il rischio di fondo di gravi difetti alla nascita e aborto spontaneo per la popolazione indicata non è noto.,

Dati

Dati animali

Quando topi gravidi ricevevano dosi orali di gabapentin (500, 1000 o 3000 mg/kg/die) durante il periodo di organogenesi, è stata osservata tossicità embriofetale (aumento dell’incidenza delle variazioni scheletriche) alle due dosi più alte. La dose senza effetto per la tossicità dello sviluppo embriofetale nei topi (500 mg/kg/die) è inferiore alla dose massima raccomandata nell’uomo (MRHD) di 3600 mg su una base di superficie corporea (mg/m2).,

In studi in cui i ratti hanno ricevuto dosi orali di gabapentin (da 500 a 2000 mg/kg/die) durante la gravidanza, sono stati osservati effetti avversi sullo sviluppo della prole (aumento dell’incidenza di idrouretere e / o idronefrosi) a tutte le dosi. La dose più bassa testata è simile alla MRHD su base mg / m2.

Quando le coniglie gravide sono state trattate con gabapentin durante il periodo di organogenesi, è stato osservato un aumento della mortalità embriofetale a tutte le dosi testate (60, 300 o 1500 mg/kg). La dose più bassa testata è inferiore alla MRHD su base mg / m2.,

In uno studio pubblicato, gabapentin (400 mg/kg / die) è stato somministrato per iniezione intraperitoneale a topi neonatali durante la prima settimana postnatale, un periodo di sinaptogenesi nei roditori (corrispondente all’ultimo trimestre di gravidanza nell’uomo). Gabapentin ha causato una marcata diminuzione della formazione di sinapsi neuronali nei cervelli di topi intatti e una anormale formazione di sinapsi neuronali in un modello murino di riparazione sinaptica. Gabapentin ha dimostrato in vitro di interferire con l’attività della subunità α2δ dei canali del calcio attivati dalla tensione, un recettore coinvolto nella sinaptogenesi neuronale., Il significato clinico di questi risultati non è noto.

Allattamento

Riassunto del rischio

Il gabapentin viene secreto nel latte umano dopo somministrazione orale. Gli effetti sul neonato allattato al seno e sulla produzione di latte non sono noti. I benefici per lo sviluppo e la salute dell’allattamento al seno devono essere considerati insieme alla necessità clinica della madre per NEURONTIN e qualsiasi potenziale effetto negativo sul neonato allattato da NEURONTIN o dalla condizione materna sottostante.,

Uso pediatrico

La sicurezza e l’efficacia di NEURONTIN nella gestione della nevralgia post-erpetica nei pazienti pediatrici non sono state stabilite.

La sicurezza e l’efficacia come terapia aggiuntiva nel trattamento delle crisi parziali in pazienti pediatrici di età inferiore ai 3 anni non sono state stabilite .

Uso geriatrico

Il numero totale di pazienti trattati con NEURONTIN in studi clinici controllati in pazienti con nevralgia post-erpetica è stato di 336, di cui 102 (30%) di età compresa tra 65 e 74 anni e 168 (50%) di età pari o superiore a 75 anni., Nei pazienti di età pari o superiore a 75 anni si è osservato un effetto terapeutico maggiore rispetto ai pazienti più giovani che hanno ricevuto lo stesso dosaggio. Poiché il gabapentin viene eliminato quasi esclusivamente per escrezione renale, il maggiore effetto del trattamento osservato in pazienti di età ≥75 anni può essere una conseguenza dell ‘aumentata esposizione al gabapentin per una determinata dose, derivante da una diminuzione della funzionalità renale correlata all’ età. Tuttavia, altri fattori non possono essere esclusi. I tipi e l ‘incidenza delle reazioni avverse sono stati simili in tutti i gruppi di età, ad eccezione dell’ edema periferico e dell ‘atassia, che tendevano ad aumentare l’ incidenza con l ‘ età.,

Gli studi clinici su NEURONTIN nell’epilessia non hanno incluso un numero sufficiente di soggetti di età pari o superiore a 65 anni per determinare se rispondessero in modo diverso rispetto ai soggetti più giovani. Altre esperienze cliniche riportate non hanno identificato differenze nelle risposte tra pazienti anziani e pazienti più giovani. In generale, la selezione della dose per un paziente anziano deve essere cauta, di solito a partire dalla fascia bassa del range di dosaggio, riflettendo la maggiore frequenza di diminuzione della funzionalità epatica, renale o cardiaca e della malattia concomitante o di altre terapie farmacologiche.,

Questo farmaco è noto per essere sostanzialmente escreto dal rene e il rischio di reazioni tossiche a questo farmaco può essere maggiore nei pazienti con funzionalità renale compromessa. Poiché i pazienti anziani hanno maggiori probabilità di avere una ridotta funzionalità renale, si deve prestare attenzione nella selezione della dose e la dose deve essere aggiustata in base ai valori di clearance della creatinina in questi pazienti .

Insufficienza renale

è necessario un aggiustamento del dosaggio in pazienti adulti con funzionalità renale compromessa . I pazienti pediatrici con insufficienza renale non sono stati studiati.,

è necessario un aggiustamento del dosaggio nei pazienti sottoposti a emodialisi .