Discussione

L’elevato numero di pazienti con APL di nuova diagnosi e il lungo follow-up riportato qui confermano il miglioramento della sopravvivenza nel tempo in uno studio basato sulla popolazione statunitense. Purtroppo, il tasso di mortalità precoce è diminuito solo modestamente nel tempo e appare significativamente superiore a quello riportato negli studi clinici multicentrici contemporanei. Questo nonostante l’ampia disponibilità di ATRA dopo l’approvazione da parte della FDA nel novembre 1995.,

Perché quasi ogni paziente raggiunge la remissione completa con ATRA combinato con chemioterapia a base di antraciclina e il tasso di ricaduta una volta che un paziente è in remissione completa è molto bassa,17 di morte precoce, principalmente a causa di emorragia, prima e durante la terapia di induzione rimane attualmente la principale causa di fallimento del trattamento in APL.18 Studi precedenti che hanno esaminato le tendenze nel risultato di APL hanno riportato una drastica riduzione del tasso di mortalità precoce del 5% -10% dall’introduzione di ATRA.,7-12, 19 Ciò si confronta favorevolmente con il tasso di mortalità precoce riportato di ≤ 20% nei pazienti trattati prima che ATRA diventasse disponibile.20-22 Tuttavia, questi studi sono stati condotti prevalentemente in coorti di dimensioni modeste di pazienti altamente selezionati in un ambiente di sperimentazione clinica e non riescono a tenere conto dei pazienti che muoiono di complicanze emorragiche prima della registrazione nello studio clinico., Inoltre, poiché solo una piccola minoranza di pazienti con cancro è arruolata in studi clinici23,24 e la maggior parte dei pazienti con APL sono trattati in istituzioni con esperienza limitata,25 le informazioni provenienti da tali studi, sebbene chiaramente importanti, non possono essere generalizzate e potrebbero non rappresentare l’incidenza reale del tasso di mortalità precoce.

Infatti, diversi anche se piccoli studi osservazionali a singola istituzione suggeriscono che il tasso di morte precoce può essere superiore a quello riportato negli studi clinici di gruppo cooperativo.,26-28 Tuttavia, tutti questi studi a singolo centro sono limitati dallo stesso bias di selezione presente nei dati degli studi clinici. Più recentemente, uno studio basato sulla popolazione del Registro svedese per adulti leucemia acuta ha riportato un alto tasso di mortalità precoce del 29% in 105 pazienti con diagnosi tra il 1997 e il 2006.29 A nostra conoscenza, il nostro studio è il più grande studio basato sulla popolazione per fornire informazioni sul tasso di mortalità precoce in una vasta popolazione di pazienti,

Il tasso di mortalità precoce superiore a quello riportato in precedenza e solo leggermente migliorato dopo l’approvazione di ATRA mostrato nel nostro studio indica che la disponibilità di ATRA di per sé non ha eliminato la principale causa di fallimento del trattamento in APL. È stato dimostrato che l’istituzione di uno sforzo internazionale per riconoscere e trattare precocemente l’APL riduce significativamente la mortalità precoce nei paesi in via di sviluppo.,30 Allo stesso modo, per altre malattie, come la sindrome coronarica acuta, che richiedono un rapido avvio della terapia appropriata, lo sforzo concertato e l’applicazione da parte di organizzazioni professionali e ospedali per stabilire una specifica raccomandazione di gestione ha notevolmente migliorato l’esito clinico.,31 Il nostro studio, quindi, mostra la necessità di educare gli operatori sanitari in una vasta gamma di campi medici, compresi i medici del pronto soccorso, infermieri, internisti e medici di famiglia, che possono essere i primi a valutare tali pazienti per avere un effetto importante sulla morte precoce e sul tasso di guarigione di APL., Ancora più importante, vi è una chiara necessità di fornire le conoscenze necessarie per riconoscere l’APL come un’emergenza medica che richiede azioni specifiche e simultanee, tra cui una pronta iniziazione di ATRA, cure di supporto aggressive per contrastare la coagulopatia e il trasferimento a centri medici esperti quando la malattia viene sospettata per la prima volta.

Per implementare l’istituzione immediata della terapia appropriata in APL, gli operatori sanitari devono mantenere un’alta vigilanza per la potenziale diagnosi., Nella maggior parte dei casi, la diagnosi di APL è suggerita dalla morfologia caratteristica della popolazione cellulare leucemica32 e dalla presentazione clinica con una sindrome emorragica e una grave coagulopatia., I pazienti ad alto rischio di sviluppare fatale complicanze emorragiche sono stati associati con i seguenti fattori: sanguinamento attivo, hypofibrinogenemia (< 100 mg/dL), aumento dei prodotti di degradazione della fibrina o D-dimeri combinato con un prolungato tempo di protrombina o tempo di tromboplastina parziale attivata, così come un aumento dei globuli bianchi e di blasti periferici conta, anormali livelli di creatinina, o scarso performance status.,Poiché è noto che ATRA migliora rapidamente i segni biochimici della coagulopatia APL, il trattamento con ATRA deve essere iniziato senza attendere la conferma genetica della diagnosi, poiché è improbabile che ATRA abbia effetti deleteri qualora la valutazione genetica non confermi la diagnosi di APL.

Sebbene sia necessaria la conferma genetica della lesione specifica PML / RARA fusion per stabilire la diagnosi definitiva di APL, i risultati dei test di FISH e RT-PCR potrebbero non essere immediatamente disponibili presso gli ospedali della comunità e richiedere un tempo di risposta di 1-2 giorni., Miglioramenti nell’immunostenente con anti-PML mAb 33 su strisci secchi di BM o anche campioni di sangue periferico hanno dimostrato di stabilire una diagnosi rapida in < 4 ore con elevata sensibilità e specificità.34 Questo test può essere particolarmente utile nei centri più piccoli che non hanno accesso immediato a un laboratorio di diagnostica molecolare., Tuttavia, questi test non devono ritardare l’inizio di ATRA se si sospetta APL e i pazienti devono essere immediatamente avviati su ATRA o trasferiti a centri più esperti dotati di ATRA e risorse per fornire un supporto aggressivo con prodotti sanguigni.

Sebbene il nostro studio non abbia mostrato alcuna differenza significativa nel tasso di mortalità precoce tra i pazienti trattati nelle contee urbane e rurali, è stato riportato un tasso più elevato di sanguinamento grave e morte precoce in pazienti trattati in istituzioni non specializzate o inesperte.,18,25 Questa discrepanza potrebbe essere dovuta all’analisi statistica limitata nei pazienti trattati nelle contee rurali nel nostro studio a causa della piccola dimensione del campione, o perché i centri di trattamento potrebbero non essere così critici come l’esperienza e la competenza del trattamento degli operatori sanitari. Poiché l’APL è un sottotipo raro di AML associato a una coagulopatia complessa alla presentazione e trattato in modo diverso da altri sottotipi di AML, l’accesso immediato ed efficiente ai centri medici esperti è essenziale per raggiungere l’alto tasso di guarigione che è stato frequentemente riportato in grandi studi clinici.,

Lo studio riportato qui ha anche mostrato diversi risultati degni di nota sulla sopravvivenza a lungo termine e sui tassi di incidenza. In primo luogo, la sopravvivenza è migliorata dal periodo di calendario 1992-1995 al 1996-2001, ma non ci sono stati ulteriori miglioramenti dal 2001. Il miglioramento iniziale della sopravvivenza probabilmente riflette l’introduzione di ATRA come standard di cura durante l’induzione a metà degli anni 1990 e l’effetto della chemioterapia di consolidamento a base di antracicline come approccio terapeutico standard dopo la remissione., In secondo luogo,i tassi di sopravvivenza a lungo termine appaiono inferiori a quelli riportati negli studi clinici,35, 36 in particolare nei pazienti di età ≥ 55 anni. Infatti, > il 50% di questi pazienti non è guarito dalla loro malattia, principalmente a causa della mortalità significativamente più elevata entro i primi 2 mesi dalla diagnosi. Lo scarso risultato clinico in questi pazienti con quella che è stata tradizionalmente considerata una malattia altamente curabile fa riflettere e, ancora una volta, evidenzia l’importanza di ridurre la morte precoce per migliorare il tasso di guarigione in APL., Inoltre, poiché solo una minoranza di pazienti anziani viene indirizzata a centri di assistenza terziaria e entra in studi clinici, 37, 38 è ancora più critico essere consapevoli dell’aumentato rischio di complicanze correlate alla malattia e al trattamento in questi pazienti.11,39 In terzo luogo, il tasso di incidenza annuale di APL aggiustato per età sembra essere leggermente aumentato nel tempo, sebbene il tasso variasse ampiamente di anno in anno., L’aumento più significativo si è verificato dal 1992-1993 al 1995-1996, probabilmente riflettendo una maggiore consapevolezza della diagnosi quando ATRA è diventato pubblicamente accessibile dopo l’approvazione della FDA e una maggiore disponibilità e l’uso di test citogenetici e molecolari per confermare la diagnosi. Tuttavia, se l’aumento del tasso di incidenza è in parte dovuto all’aumento della segnalazione della malattia, è ancora più sorprendente che il tasso di mortalità precoce rimanga elevato nonostante la maggiore consapevolezza della malattia e il miglioramento dei test diagnostici.,

I punti di forza del nostro studio includono un gran numero di pazienti disponibili in un ambiente basato sulla popolazione, fornendo i dati reali delle morti precoci e della sopravvivenza a lungo termine in pazienti non selezionati con APL che erano altamente rappresentativi della popolazione generale di pazienti trattati negli Stati Uniti. Il nostro studio ha anche diverse limitazioni. Sebbene abbiamo tentato di fornire una visione sistematica delle tendenze temporali nel tasso di morte precoce, i punti temporali specifici e le cause dei decessi entro il primo mese dalla diagnosi non vengono catturati nel set di dati VEGGENTE., Tuttavia, un recente studio del gruppo cooperativo Programa Español de Tratamientos en Hematología (PETHEMA) ha riferito che, sebbene la maggior parte delle morti precoci si siano verificate nella prima settimana di trattamento, il 44% delle morti emorragiche e la maggior parte delle morti precoci a causa dell’infezione e della sindrome da differenziazione APL si sono verificate nelle prossime settimane 3.,40 Poiché il set di dati VEGGENTE non include informazioni sulla storia del trattamento e sulle caratteristiche della malattia, ulteriori analisi del tasso di mortalità precoce e della sopravvivenza a lungo termine da parte di diversi gruppi di rischio, ulteriori anomalie cromosomiche e mutazioni molecolari non sono state eseguite nel nostro studio. Infine, il set di dati del VEGGENTE potrebbe non aver catturato pazienti che sono stati trattati con una diagnosi presuntiva di “AML non altrimenti specificato” e successivamente sono morti di emorragia senza essere riconosciuti come APL., Pertanto, il tasso di mortalità precoce può anche essere superiore a quello riportato nella nostra analisi.

In conclusione, il nostro studio mostra che il tasso di mortalità precoce rimane elevato nell’APL nonostante l’ATRA. APL deve essere riconosciuto da tutti i medici come un’emergenza medica che richiede l’avvio immediato di ATRA e il rinvio immediato a centri specializzati e più esperti. Inoltre, importanti miglioramenti nei tassi di morte precoce e di cura di APL dipenderanno non da nuovi farmaci, ma dalla formazione degli operatori sanitari in una vasta gamma di campi medici.