Levamisolo come adulterante della Cocaina

a partire dal luglio 2009, la Drug Enforcement Agency (DEA) ha riferito che il levamisolo è stato acomponent del 69% del sequestrata cocaina proveniente negli Stati Uniti (9), e la più recente reportsestimate che la percentuale di cocaina cucita con levamisolo possono ora essere higherthan 80% (10, 11).

Prodotto per la prima volta nel 1966 (12),il derivato dell’imidazothiazolo levamisolo (8) è un agente antielmintico che agisce come stimolante dell’aganglione nei mammiferi e come bloccante muscolare depolarizzante innematodi., Stimolando i recettori dell’acetilcolina (AChR), il levamisolo provoca l’afflusso di calcio e provoca una contrazione muscolare sostenuta (13). Aminorex, un metabolita del levamisolo e una sostanza simile all’anfetamina, è stato commercializzato come anoressico (soppressore dell’appetito)a metà degli anni ‘ 60 in Austria, Svizzera e Germania. Successivamente è stato trovato per causare vasocostrizione polmonare e dopo una serie di decessi dovuti all’ipertensione polmonare, il farmaco è stato successivamente ritirato nel 1972 (1, 8, 14)., Nell’uomo, il levamisolo è stato usato clinicamente come antielmintico e come agente immunomodulatore per condizioni infiammatorie (come la sindrome pediatrica e l’artrite reumatoide) (15) e il cancro del colon-retto (marca:Ergamisolo) (16)., Nel 2000, è stato ritirato dal mercato statunitense a causa di effetti collaterali ed è attualmente marketedonly per veterinaria (1, 8), althoughdetection dei suoi metaboliti—tra cui aminorex, rexamino, and4-fenil-2-imidazolidinone (II)—in alcuni recenti ufficiale del sangue e delle urine samplesfrom cavalli da corsa ha evidenziato il potenziale uso del levamisolo per doperacehorses (17).

Inizialmente considerato un contaminante curioso, il levamisolo nella cocaina gradualmenteha iniziato a sviluppare un profilo più elevato. Nell’aprile 2008, il New Mexico ha sperimentato un ammasso amisterioso di casi di agranulocitosi (9)., Ulteriori indagini hanno rivelato l’esposizione comune di cocaina in 11 casi tra l’aprile 2008 e il novembre 2009 (9). Intorno allo stesso tempo, inNovember 2008, i funzionari della sanità pubblica in British Columbia e Alberta, Canada,hanno riferito il rilevamento di un farmaco aggiuntivo, levamisolo, da campioni di cocaina andparafernalia di consumatori di cocaina con agranulocitosi (9)., Altri dieci casi di agranulocitosi sono stati identificati in consumatori di cocaina tra aprile e novembre 2009,a Seattle, Washington, e dei 21 casi di agranulocitosi del New Mexico, il levamisolo è stato rilevato in quattro dei cinque campioni prelevati da pazienti (9)., Poco dopo, una serie di sei caseswas individuati levamisolo contaminati esposizione di cocaina è stato associatedwith lo sviluppo della bacca, vasculite, e neutropenia; tutti e sei patientspresented con bacca e necrosi della pelle lesioni su varie parti del corpo,con accordi bilaterali orecchio necrosi che si verificano in cinque dei sei pazienti, pelle biopsyresults rivelato trombi intravascolari in quattro pazienti, piccoli vasi vasculitisin due pazienti, leukocytoclastic vasculite in due pazienti, e neutropenia automobilista su tre afferma pazienti (18).,

Sulla sua propria, la cocaina può precipitare pericolo di vita eventi cardiaci, anche atfairly basse dosi e in assenza di apparenti sottostante sistema cardiovascolare(CV), la malattia (2, 19); tuttavia, i pazienti withcocaine associata a infarto del miocardio (MI) sono stati osservati per essere di olderage e hanno una storia medica significativo per la malattia coronarica (CAD) andchest dolore (anche se meno frequentemente) (20). Come simpaticomimetico, la cocaina inducevasocostrizione, aumenta la pressione sanguigna e ha effetti cronotropici einotropici positivi sul cuore (15, 19, 21)., Con l’uso cronico, essoaccelera l’aterosclerosi, aumenta l’aggregazione piastrinica e provoca la formazione di plaquerupture e trombi (21). Si ritiene che l’aumento della domanda di ossigeno del miocardio inrisposta all’intossicazione da cocaina produca ischemia, in particolare attraverso la vasocostrizione generalizzata delle arterie coronarie, aumentando così il rischio di infarto miocardico e, successivamente,aritmie come tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare o torsioni di punta (19, 20, 22).Lo sviluppo di aritmie è anche associato agli effetti della cocaina sugli ioncanali., Il blocco del canale del sodio da parte della cocaina è associato a un ampio complesso qrtachicardia, che è simile alla tachicardia associata agli effetti di blocco del canale del sodio degli antidepressivi triciclici (TCA) (20). Il blocco del canale di potassio, d’altra parte, può provocare un QT allargato con un prolungamento orinsignificant assente di QRS e si possono osservare anche onde T atipiche. In casi gravi, il blocco dei canali del potassio può portare a tachicardia monomorfica o polimorficaventricolare (cioè torsioni di punta)., L’aritmiapuò anche derivare da un eccesso di catecolamina, che si presenta nei casi più lievi con agitazione psicomotoria e tachicardia sinusale benigna gestibile con assistenza di supporto, o nei casi più gravi con tachicardia sopraventricolare rientrante o fibrillazione atriale (20).Altre complicazioni associate del CVS includono miocardite, endocardite, crisi ipertensiva, cardiomiopatia e dissezione o rottura aortica (2). Le convulsioni sono un altro comunecomplicazione (19), nonché leucoencefalopatia ossica (23). Gli effetti tossici della cocaina emergono a concentrazioni di 0,25-0.,5 mg/Lin sangue, ma si verificano esiti letali può essere visto a concentrazioni molto basse. Il percorso meccanicistico comune finale nella morte improvvisa associata all’uso di cocaina è tipicamente un’aritmia (24).Più frequentemente, l’autopsia nella morte improvvisa correlata alla cocaina non rivela alcuna anomalia cardiaca grossolana strutturale.

Il levamisolo è da 100 a 300 volte meno potente della cocaina nel reuptake di blockingnorepinephrine (NE) e dopamine (DA) e ha una bassa affinità per il trasportatore di theserotonin (1). Il farmaco è disponibile in compresse, soluzione o polvere (25)., Ha un’emivita di tre-otto hoursand è conforme al metabolismo di primo passaggio ed alcuni dei suoi metaboliti (p-hydroxylevamisole) subiscono la coniugazione con acido glucuronico pure (25, 26). Come tale, la sua clearance dipende dal normalefunzionalità epatica e renale (26). Nonostante la sua breve emivita sierica, il levamisolo ha un elevato volume di distribuzione (26).

In vivo, il levamisolo viene metabolizzato in aminorex, che èbioattivo (1)., Uno studio del metabolismo del levamisolo ha dimostrato la presenza di levamisolo immodificato e diversi metaboliti, tra cui aminorex nelle urine: 100 mg di levamisolo sono stati somministrati per via orale a un soggetto umano, e di questo solo lo 0,5% è risultato essere eliminato invariato. La più alta concentrazione urinaria di levamisolo (>1000ng/mL) è stata osservata tre ore dopo l’assunzione, la concentrazione è rimasta alta (>1000 ng/mL) per un massimo di 20 ore e il levamisolo è rimasto rilevabile nelteurina per 39 ore., Aminorex ha raggiunto il suo picco di concentrazione nelle urine withinseven ore di somministrazione di levamisolo e potrebbe essere rilevato per un massimo di 54 ore dopo levamisolo è stato ingerito (27).

La potenza di aminorex è stata trovata per essere comparabile a cocaina ed aminorexmay essere responsabile degli effetti psicostimolanti del levamisolo dovuto le proprietà del itsamphetamine-simili (1). Il levamisolo, che è altamente lipofilo, attraversa prontamente la barriera del bloodbrain (BBB) e ha un’emivita più lunga della cocaina (1)., In quanto tale, a dosi elevate può raggiungere concentrazioni più elevate nel cervello rispetto alla cocaina e potenziare l’azione della cocaina fornendo un’ulteriore azione di rilascio di neurotrasmettitori onNET, DAT e SERT (1).Il levamisolo inoltre prolunga le azioni di cocaina diminuendo il suo metabolismo bycholinesterase, che elabora la cocaina ai suoi metaboliti inattivi e hasbeen ha suggerito che il levamisolo può cambiare andincrease dei ricevitori nicotinici ganglionici il numero dei ricevitori della dopamina D1 nel cervello pure (8, 15)., Levamisolo può anche migliorare monoaminetransmission via inibizione degli enzimi monoamino-metabolizzanti MAO o COMT(12). Inoltre, a causa della sua emivita più lunga(come precedentemente notato, aminorex è rilevabile nell’urina umana fino a 54 ore dopo la somministrazione di levamisolo), il levamisolo può continuare a influenzare la ricaptazione del neurotrasmettitore, fornendo effetti stimolanti simili all’anfetamina anche dopo che la cocaina non è più presente e i suoi effetti diretti sono svaniti (1). Oltre a questicaratteristiche psicoattive, l’aggiunta di levamisolo alla cocaina aumenta i profitti come diluente (7, 8, 10)., Queste caratteristiche rendono il levamisolo (andaminorex) una scelta attraente come additivo per la cocaina (1).

In uno studio su 104 campioni di “cocaina” forniti volontariamente da utenti di droghe che partecipavano a un programma di controllo della droga, 66 contenevano quantità variabili di levamisolo, con alcuni campioni contenenti solo l’ 1% e altri contenenti fino a 20 volte più levamisolo della cocaina (1)., Poiché dosi molto più elevate di levamisolo sono necessarie per influenzare la ricaptazione della monoammina in modo simile alla cocaina, i consumatori di farmaci contenenti un elevato rapporto levamisolo-cocaina sono suscettibili di consumare quantità significative al fine di ottenere gli effetti desiderati, mettendoli a rischio più elevato di gravi effetti collaterali degli adulteranti (1).

L’uso del levamisolo può presentare una serie di effetti avversi, tra cui nausea evomito, mal di testa, affaticamento, febbre, diarrea, mialgia, vertigini, confusione, andrash (25)., Le complicanze gravi includono agranulocitosi, leucopenia, trombocitopenia,vasculopatia e vasculite, necrosi dermica, leucoencefalopatia, psicosi,ipertensione polmonare ed emorragia, glomerulonefrite, emboli, artrite, CAD e collasso (1, 8, 25, 28). Alcune di queste complicanze—tra cui agranulocitosi, skinrash, necrosi dermica, vasculopatia e vasculite e glomerulonefrite-sembrano essere associate alla propensione del levamisolo a provocare reazioni di ipersensibilità nelle persone con determinate predisposizioni genetiche (12, 15). Per esempio, Le Garff etal., descritto l’eruzione delle lesioni cutanee in una paziente di sesso femminile dopo l’esposizione alla procaina/levamisolo, che si presenta come porpora necrotica del naso,delle guance e delle estremità (12). Tali reazioni sono state segnalate in precedenza, con il ripetersi di sintomi dopo l’esposizione (12). Recensioni suassociazioni immunologiche notano anticorpi citoplasmatici anti-neutrofili positivi (ANCA), tra cui p-ANCA (frequentemente associata a condizioni comepolangite microscopica) e, meno comunemente, c-ANCA (anti-PR3, frequentementeassociato alla granulomatosi di Wegener), così come la crioglobulinemia di tipo III(12)., In termini di p-ANCA,gli antigeni mirati dalla risposta immunitaria includono elastasi neutrofila umana (HNE), mieloperossidasi (MPO), lattoferrina e catepsina G (12, 28).

Più della metà di coloro che sviluppano agranulocitosi hanno ANCA, e un recente studio di controllo del caso ha dimostrato un’associazione significativa tra agranulocitosi associata alla cocaina e HLA-B27 (frequentemente associata a questispondiloartropatie onegative, inclusa la spondilite anchilosante e l’artrite attiva) (16,29)., L’anti-HNE è statoosservato in molti casi, sebbene non sia ancora stato determinato se sia diagnostico per l’agranulocitosi indotta da levamisolo e la vasculite cutanea (12). La vasculite associata al levamisolo sembra essere correlata alla circolazione e alla deposizione di immunocomplessi (16).

L’effetto collaterale di ipertensione polmonare qualche volta osservato in associazione withexposure a levamisole è coerente con l’effetto di aminorex su SERT e istheorized per essere a causa di disregulation di trasportatori di serotonin periferici andserotonin efflux (1).