Pressione sanguigna elevata nel Pronto Soccorso

Introduzione

Vedi Editoriale, pp 38-39

La pressione alta (BP) è comunemente osservata nel pronto soccorso (ED).1 Trovare e trattare pazienti con ipertensione è una priorità nella prevenzione cardiovascolare. Gli studi hanno dimostrato che per ogni riduzione da 10 a 20 mm Hg della pressione arteriosa sistolica (SBP), vi è una sostanziale riduzione del rischio per CVD,2-4 e che i pazienti con livelli di BP più elevati beneficiano di un intervento farmacologico più intensivo.,5 Tuttavia, la maggior parte dei pazienti con BP alta non raggiunge il controllo della BP (BP<140/90 mm Hg) e molti non sono consapevoli della loro condizione.6

Nell’ED, la BP viene misurata su quasi tutti i pazienti per valutare le condizioni e l’acuità del paziente7,8 indipendentemente dal reclamo principale che presenta. Precedenti ricerche hanno riferito che fino a un terzo dei pazienti nell’ED hanno livelli di BP al di sopra della soglia per l’ipertensione e livelli gravemente elevati sono stati osservati nel 20% dei casi.,7 La pressione arteriosa elevata nell’ED può essere spiegata da fattori come dolore, ansia o altri fattori di stress, il che solleva la questione del suo valore predittivo e se lo screening dell’ipertensione basato sulle registrazioni di routine nell’ED sia utile.1,9

Non è noto se un alto BP nell’ED è associato a malattia cardiovascolare aterosclerotica incidente (ASCVD) e il beneficio di agire su un alto BP in questa impostazione non è chiaro. Pertanto, abbiamo mirato a esaminare se la prima BP misurata nell’ED è associata ad ASCVD incidente, infarto miocardico (MI) o ictus durante un follow-up a lungo termine., Abbiamo anche mirato a valutare i potenziali benefici dello screening per i pazienti con ipertensione nella DE stimando il numero necessario per lo screening e il trattamento per prevenire l’ASCVD.

Metodi

Gli autori dichiarano che tutti i dati di supporto sono disponibili nell’articolo e nel suo supplemento di dati solo online.

Progettazione e impostazione dello studio

Questo studio di coorte ha incluso tutti i pazienti che hanno visitato e avuto una BP misurata nell’EDs presso l’Ospedale universitario Karolinska di Solna e Huddinge, Svezia nel periodo da gennaio 2010 a marzo 2016., L’esposizione studiata è stata la prima BP misurata, che è stata ottenuta da EDS Electronic Health Records, e tutte le informazioni sui risultati sono state acquisite tramite linkage ai registri nazionali per tutti i partecipanti inclusi. I partecipanti sono stati seguiti per quanto riguarda l’incidente di malattia o morte o sono stati censurati alla fine dello studio il 31 dicembre 2016.

Criteri di inclusione

Tutti i pazienti svedesi di età ≥18 anni con BP registrata alla ED erano eleggibili., I pazienti senza un numero di identificazione personale svedese sono stati esclusi in quanto non è stato possibile ottenere informazioni sull’esito da questi pazienti. Le misurazioni ricorrenti della BP durante l’ospedalizzazione o le visite ricorrenti all’ED con nuove registrazioni BP sono state ignorate.

Fonti di dati

I dati BP sono stati acquisiti attraverso la Cartella clinica elettronica per ciascun paziente. Il National Board of Health and Welfare ha fornito i dati per gli eventi outcome e le date degli eventi fino alla fine di dicembre 2016, dal Registro nazionale dei pazienti svedese per tutti i partecipanti., Le informazioni sulla storia medica pertinente prima delle visite all’indice sono state raccolte da questo registro dal periodo gennaio 1997 alla visita all’indice. La causa della morte e la data della morte sono state ottenute attraverso il registro delle cause di morte del National Board of Health and Welfare. I dati per ciascun soggetto nei registri sono stati uniti a un set di dati dal numero di identificazione pseudonimizzato univoco. I dati per il ritiro dei farmaci prescritti sono stati acquisiti dal Registro dei farmaci prescritti del National Board of Health and Welfare.,

Definizioni di esposizione

Le esposizioni sono state definite come la prima SBP e DBP misurata nell’ED; entrambe misurate come parte del sistema di triage secondo la routine clinica.8 BP è stato classificato in gruppi a causa di nessuna certa associazione lineare per BP con i risultati. Le categorie erano basate sulla classificazione ESC e ESH dei gradi BP e sulla definizione dei gradi di ipertensione.10 categorie SBP sono state definite come<90, da 90 a 119, da 120 a 129, da 130 a 139, da 140 a 159, da 160 a 179 e ≥180 mm Hg., DBP sono stati classificati in<60, da 60 a 79, da 80 a 84, da 85 a 89, da 90 a 99, da 100 a 109 e ≥110 mm Hg (Tabella S1 nel supplemento dati solo online).

Definizioni dei punti finali

Il punto finale primario composito era ASCVD, definito come il primo evento di morte per CHD (infarto miocardico fatale e morte cardiaca improvvisa), infarto miocardico non fatale e ictus per tutte le cause, basato sulle equazioni di rischio di coorte raggruppate.11 Punti finali secondari sono stati infarto miocardico fatale e non fatale, ictus per tutte le cause, ictus ischemico ed emorragia intracerebrale., I dati per i punti finali sono stati ricavati come diagnosi primaria dal Registro nazionale dei pazienti e dal registro delle cause di morte, secondo la classificazione internazionale delle malattie decima edizione12 (ICD-10). ICD–10 classificazione per ASCVD era fatale CHD (MI: I210–I214, I219, I220, I221, I228, I229, morte cardiaca improvvisa: I461 o I469), non fatale MI (I210–I214, I219, I220, I221, I228, o I229), fatale e ictus ischemico non fatale (I630-I635, I638 o I639; Tabella S2)., Solo il primo evento che si è verificato nel periodo di follow-up è stato incluso nel punto finale ASCVD e tutti gli eventi ricorrenti successivi sono stati ignorati. I punti finali secondari sono stati definiti come MI fatale e non fatale (I210–I214, I219, I220, I221, I228 o I229. I200 sono stati inclusi se combinati con i codici di procedura di intervento FNA-FNG, FNW), ictus per tutte le cause (I610-I619, I630–I635, I638–I639 o I649), ictus ischemico (I630–I635 o I638–I639) ed emorragia intracerebrale (I610–I619; Tabella S3).,

Variabili per le analisi dei sottogruppi

I pazienti con una storia di ipertensione sono stati identificati attraverso un record di ipertensione (I109) o un ritiro di una prescrizione di farmaci antipertensivi nei 12 mesi precedenti della visita all’indice (Tabella S4). I pazienti con una storia di diabete mellito, malattie cardiovascolari o trattamenti ipolipemizzanti sono stati identificati attraverso la classificazione terapeutica anatomica o una registrazione della diagnosi (Tabella S5)., La storia di CVD è stata definita come un record di MI (I21, I22), cardiopatia ischemica (I25), ictus ischemico (I63) o malattia vascolare periferica (I739), nel registro nazionale dei pazienti svedese (Tabella S5). La priorità di triage è stata registrata attraverso il sistema di triage di routine basato su acuity, classificato da 1 a 5.,8

Periodo di follow-up

Il basale per il follow-up è stato definito come il tempo in cui i pazienti sono stati dimessi dalla DE o dall’assistenza ospedaliera, per non includere gli eventi durante l’assistenza ospedaliera legati alla visita indice e quindi evitare gli effetti di un risultato che si verificano prima dell’esposizione. Per i pazienti che non sono stati ammessi alle cure ospedaliere ma sono stati dimessi direttamente dall’ED, è stato aggiunto 1 giorno dopo essere stati dimessi, per evitare errori di classificazione del ricovero in ospedale a cui si era fatto riferimento dalla visita di ED.,

Affrontare il potenziale Bias

Il rischio di bias di selezione è stato ridotto dagli ampi criteri di inclusione per questo studio. La BP è stata registrata come parte del triage per tutti i pazienti e tutti i pazienti con una BP registrata durante il periodo di tempo sono stati inclusi. Le categorie BP sono state definite secondo le definizioni clinicamente rilevanti del CES e di ESH.10 Tutti i risultati sono stati determinati in anticipo con definizioni stabilite.

Analisi statistica

Gli hazard ratio (HRs) per i punti finali primari e secondari sono stati stimati con la regressione di Cox., Età, sesso, inclusione anno, e il sito sono stati adeguati per nel modello 1. L’età è stata controllata con spline cubiche limitate con nodi 4 per adattarsi all’impatto gradualmente crescente dell’età più elevata sui tassi di eventi. Nel modello 2, età, sesso, anno di inclusione, sito, storia di ipertensione, storia di CVD e farmaci ipolipemizzanti sono stati aggiustati per le analisi multivariate. Le categorie BP di riferimento nelle analisi sono state impostate al livello BP normale secondo la classificazione ESC e ESH10; la categoria di riferimento SBP era compresa tra 120 e 129 mm Hg e la categoria di riferimento DBP era compresa tra 80 e 84 mm Hg., L’ipotesi di rischi proporzionali è stata valutata analizzando i residui di Schoenfeld. In un’analisi separata, le ore per l’end point primario (ASCVD) sono state stimate per un aumento di 20 mm Hg di SBP e per un aumento di 10 mm Hg di DBP in tutti i modelli. Le analisi dei sottogruppi per il risultato ASCVD sono state eseguite con regressione di Cox per i pazienti con una storia di ipertensione, storia di CVD, per i pazienti che sono stati ospedalizzati, per priorità di triage e per reclami principali classificati alle discipline mediche correlate secondo la tabella S6., Le funzioni di incidenza cumulativa per le categorie SBP sono state stimate per i punti finali con lo stimatore Kaplan-Meier. I partecipanti con dati BP mancanti o se avevano un risultato prima della linea di base di follow-up sono stati ignorati dall’analisi. Le statistiche descrittive della popolazione in studio sono state presentate come media±DS o frequenze relative e assolute raggruppate per categorie SBP. Un valore P di <0.05 è stato considerato significativo. STATA versione 15.1 è stata utilizzata per l’analisi.,

Per valutare il potenziale beneficio dello screening per BP elevata e l’inizio o l’aggiunta di un trattamento, indipendentemente dall’ipertensione precedentemente nota, tra i pazienti con ED, sono stati stimati un numero necessario per lo screening (NNS) e un numero necessario per il trattamento per CHD, ictus e ASCVD. Le stime erano basate sulla riduzione del rischio relativo riportata in precedenti ricerche, in cui una riduzione di SBP di 10 mm Hg ha prodotto una riduzione del rischio del 22% per la CHD e del 41% per l’ictus, indipendentemente dalla BP basale.,4 Eventi potenzialmente prevenibili per paziente sono stati calcolati per tutti i soggetti con una SBP ≥140 mm Hg in base alla riduzione del rischio relativo. Gli eventi prevenibili sono stati ponderati in base alle visite per ogni anno e NNS è stato derivato dall’inverso degli eventi prevenibili per paziente, presentato con un IC al 95%.

Risultati

Un totale di 300 193 pazienti sono stati inclusi dopo i criteri di inclusione (Figura 1). L’età media era di 50,0±20,2 anni, le pazienti di sesso femminile costituivano il 53,9% (n=161 707) della popolazione in studio e la SBP media era di 139,9 mm Hg (Tabella 1)., I soggetti sono stati seguiti per un tempo medio di 3,5 anni, che ha portato a 1,1 milioni di anni-persona. La lamentela principale più comune era dolore addominale, dolore toracico, difficoltà respiratorie, mal di testa e febbre (Tabella S6). I dati SBP mancavano per 59 soggetti (0,02%) e 1992 soggetti (0,67%) avevano dati mancanti per DBP. Nessun soggetto mancava dati sia per SBP che per DBP. I dati sui risultati sono stati ottenuti per tutti i partecipanti inclusi.

ASCVD incidente si è verificato nel 3,0% (n=8999) della coorte durante un follow-up mediano per 42 mesi (intervallo, 0-84 mesi). Gli uomini avevano maggiori probabilità di sviluppare ASCVD (60,7%) rispetto alle donne (39,3%). Sia la SBP che la DBP sono state associate alla ASCVD incidente con un rapporto di rischio progressivamente aumentato tra le categorie BP al di sopra del riferimento (Tabella 2)., L’incidenza cumulativa di ASCVD a 6 anni per il gruppo SBP di riferimento (120-129 mm Hg) è stata del 2% rispetto al 12% nella categoria SBP ≥180 mm Hg (Figura 2), mentre i pazienti con DBP ≥110 mm Hg hanno avuto un’incidenza cumulativa del 10% a 6 anni (Figura S1). Quando aggiustato per età, sesso, anno di inclusione e sito, l’HR (95% CI) per ASCVD incidente per aumento di 20 mm Hg di SBP era 1,13 (1,11-1,14) e per aumento di 10 mm Hg DBP, l’HR era 1,03 (1,03–1,04; Tabella S7).

Per l’endpoint secondario MI, si sono verificati un totale di 4847 (1,6%) eventi nella coorte, la maggioranza 63,2% (n=3117) tra gli uomini. C’è stata un’associazione statisticamente significativa tra SBP e infarto miocardico con un aumento graduale dell’HR di SBP superiore alla categoria di riferimento (Figura 3)., Associazioni simili sono state osservate per DBP (Figura S2). L’incidenza cumulativa a 6 anni è stata dell ‘ 1% per la categoria di riferimento rispetto al 6,5% nel gruppo SBP più elevato (Figura S3).

Per i punti finali ictus ischemico ed emorragia intracerebrale, si sono verificati un totale di 5355 rispettivamente 1119 eventi. L’HR più alto per l’ictus ischemico era nella categoria DBP ≥110 mm Hg (HR, 1,91 ). La più forte associazione con emorragia intracerebrale era nella categoria DBP superiore (HR, 3.56) (Figura S2).,

Analisi di sottogruppi

I pazienti con una storia di ipertensione hanno avuto 5667 (7,6%) eventi ASCVD, rispetto a 3300 (1,5%) per quelli senza la condizione (Tabella S8). La BP sopra la categoria di riferimento è stata associata ad ASCVD indipendentemente dall’ipertensione precedente. I pazienti senza diagnosi pregressa di ipertensione avevano una percentuale di eventi assoluti più bassa, ma un’associazione relativa più forte e più ripida con ASCVD rispetto al gruppo ipertensivo. La più forte associazione con ASCVD era in SBP ≥180 mm Hg, per i pazienti senza storia di ipertensione (HR, 2,02; Figura S5).,

La BP è stata associata ad ASCVD incidente, con un rischio gradualmente aumentato tra le categorie di BP sia tra i pazienti con e senza una storia di CVD (Figura S6) e associazioni simili sono state osservate tra i pazienti con e senza diabete mellito (Figura S7). Un’associazione simile tra BPs e incident ASCVD è stata osservata anche tra i gruppi di priorità di triage nel modello corretto (Figura S8).

Un totale di 76 474 pazienti (25,5%) sono stati ammessi alle cure ospedaliere, e tra questi c’erano 50,5% uomini., I pazienti ricoverati hanno avuto 4614 eventi ASCVD durante il periodo di studio rispetto a 4323 eventi per coloro che sono stati dimessi direttamente. L’età media per i pazienti ricoverati era di 60,0±20,4 anni rispetto a 46,5±18,9 anni per i non ammessi. C’è stato un rapporto di rischio progressivamente aumentato tra i pazienti con SBP nelle categorie sopra il gruppo di riferimento. L’associazione era simile nei 2 gruppi nel modello corretto (Figura S9).,

Un primo BP sopra la categoria di riferimento è stato associato all’ASCVD incidente in tutte le discipline mediche ad eccezione delle discipline di ortopedia e otorinolaringoiatria (Tabella S9, Figura S10). Nel modello corretto, la più forte associazione con ASCVD era nella disciplina neurologica (Figura S10).

Il numero necessario per schermare

Eventi potenzialmente prevenibili è stato stimato in 1966 eventi ASCVD, 672 CHD, 1252 colpi., Le NNS stimate per trovare BP elevata e per prevenire un evento per ASCVD, CHD e ictus, durante una mediana di 42 mesi di follow-up, sono state 151 (95% IC, 127-190), 442 (95% IC, 360-572) e 157 (95% IC, 134-195), rispettivamente, mentre il numero necessario per il trattamento è stato stimato a 71, 208 e 112. Per i pazienti che sono stati dimessi direttamente, NNS per ASCVD era 216, mentre, numero necessario per il trattamento di alta BP è stato stimato a 103. Per prevenire un evento ASCVD fatale, 450 pazienti nella DE dovevano essere sottoposti a screening per BP alta e 150 di quelli dovevano essere trattati per BP alta (Tabella 3).,

Discussione

La scoperta principale in questo studio è stata la forte associazione tra una prima BP registrata nell’ED e l’ASCVD incidente durante un follow-up di lungo periodo. Sono state osservate forti associazioni, indipendentemente dall’acutezza, sia che i pazienti fossero ammessi alle cure ospedaliere o avessero una storia di ipertensione o CVD. Nei pazienti senza una storia di ipertensione, l’associazione con ASCVD incidente è stata più forte rispetto a quelli con ipertensione., Utilizzando le dimensioni degli effetti per il trattamento antipertensivo dalla meta-analisi, 4 abbiamo stimato che per prevenire un evento futuro di ASCVD durante una mediana di 42 mesi di follow-up, il trattamento antipertensivo doveva essere iniziato in 71 pazienti con una SBP misurata con ED ≥140 mm Hg.

L’associazione con ASCVD incidente è stata gradualmente più forte per entrambi i livelli di DBP e SBP che corrispondevano all’ipertensione di grado 1, 2 e 310 (Tabella S1). Inoltre, è stata osservata un’associazione statisticamente significativa con ASCVD incidente per i pazienti con livello di DBP nella categoria high normal., I nostri risultati mostrano che i gradi di ipertensione possono essere di interesse per l’impostazione ED, e la BP misurata da ED è di valore non solo per valutare l’acuità della salute del paziente, ma anche per identificare i pazienti ad alto rischio di eventi cardiovascolari a lungo termine e quindi fornisce uno strumento per prevenirli.

Precedenti ricerche basate sulla popolazione hanno dimostrato che un aumento della SBP si traduce in un rischio sostanzialmente aumentato di eventi cardiovascolari, indipendentemente dalla BP basale.,2,3 Mentre i risultati del presente studio hanno mostrato una forte associazione tra BP e ASCVD incidente, l’entità dell’effetto era inferiore rispetto agli studi basati sulla popolazione. Abbiamo osservato un HR di 1,13 per aumento di 20 mm Hg di SBP mentre Rapsomaniki et al hanno riportato un HR di 1,26. L’attuale studio non ha tenuto conto del bias di diluizione della regressione dovuto a singole misurazioni della BP, e quindi i nostri risultati probabilmente sottovalutano la vera associazione tra BP nell’ED e ASCVD incidente.,13 L’influenza di diversi fattori di stress, sia correlati alla malattia acuta che all’ambiente ED, può causare un aumento della BP nell’ED e si osservano comunemente livelli elevati di BP.1 In precedenza, la rilevanza prognostica di BP elevata nell’ED e se può essere una base per le decisioni di iniziare o intensificare il trattamento antipertensivo in questo contesto è stata sconosciuta. Tuttavia, va notato che BP misurata durante altri stress, come l’esercizio fisico, in precedenza hanno fornito informazioni prognostiche indipendenti per quanto riguarda ASCVD incidente.,14,15 Per stimare se i fattori di stress o il dolore hanno influenzato l’associazione tra BP e ASCVD incidente, abbiamo eseguito analisi di sottogruppi per le categorie di triage ED. È stata osservata una forte associazione con il risultato indipendentemente dall’acuità dei pazienti. Sebbene si possa ipotizzare che diversi meccanismi influenzino la BP nell’ED e la sua associazione con ASCVD, il che potrebbe spiegare alcune delle differenze in questo studio rispetto agli studi basati sulla popolazione., Qui, per la prima volta, forniamo la prova che un primo BP ottenuto nell’ED tra una popolazione non selezionata con visitatori ED è associato all’ASCVD incidente.

L ‘NNS stimato si basava sull’ ipotesi che a tutti i pazienti rilevati con una SBP ≥140 mm Hg fosse stata prescritta una terapia antipertensiva adeguata e si fosse verificata una riduzione della SBP di 10 mm Hg. La ricerca precedente ha presentato un NNS per l’ipertensione con azioni di abbassamento della BP, 16 al meglio delle nostre conoscenze, nessuno ha riportato il potenziale beneficio dell’utilizzo di BPs ottenuti nell’ED con un potenziale beneficio stimato di eventi ridotti., I risultati di questo studio indicano che l’impostazione ED ha un grande potenziale per trovare ipertensione non diagnosticata e sottotrattata, che ridurrà la morbilità e la mortalità nella CVD se viene iniziata una terapia antipertensiva efficace.

Il punto di forza principale di questo studio è stata la grande dimensione della coorte e il lungo periodo di follow-up, che ha prodotto un forte potere statistico. Il Registro nazionale dei pazienti svedese è ben noto per i suoi dati di alta qualità e accurati, con un alto valore predittivo positivo riportato, per la maggior parte delle diagnosi., La sensibilità riportata è stata elevata per l’infarto miocardico (superiore al 90%) ma inferiore per l’ipertensione.17 Pertanto, il registro dei farmaci prescritti è stato utilizzato per ottenere tutti i pick-up di farmaci antipertensivi per migliorare la sensibilità.18

Una potenziale debolezza in questo studio è stata l’incertezza di come è stata misurata la BP e, a causa di discrepanze nei metodi per ottenere BP, le deviazioni per BP possono variare da caso a caso. Non sono state prese in considerazione eventuali variazioni del trattamento antipertensivo iniziato sulla base di un aumento della pressione arteriosa misurata con ED., Tale trattamento può aver attenuato l’associazione con ASCVD incidente e quindi sottovalutato la vera associazione. Un’altra limitazione è che le stime per NNS e il numero necessario per il trattamento si basavano sulla riduzione del rischio relativo riportata da precedenti ricerche eseguite in diverse impostazioni.4

Il valore clinico dei risultati di questo studio è che la BP misurata con ED ha un grande potenziale per trovare ipertensione non diagnosticata e per prevenire futuri eventi di ASCVD se viene iniziata la terapia antipertensiva., I pazienti direttamente dimessi dall’ED devono essere valutati con maggiore attenzione in quanto non si verificano ulteriori registrazioni di BP ospedaliere. Un evento ASCVD potrebbe essere prevenuto per ogni 107 pazienti dimessi con una pressione arteriosa elevata se viene iniziata una terapia antipertensiva efficace. È possibile che la validità esterna di questo studio si applichi ad altri EDs, in particolare considerando gli ampi criteri di inclusione.

In conclusione, i risultati di questo studio mostrano che la BP elevata, quando misurata nell’ED, è fortemente associata ad ASCVD incidente, infarto miocardico e ictus., Le registrazioni di alta BP in EDs non dovrebbero essere ignorate come eventi isolati, ma un’opportunità per rilevare e migliorare il trattamento dell’ipertensione. I pazienti con BP elevata nell’ED devono essere seguiti e trattati se necessario. Le misurazioni ED di BP forniscono uno strumento importante e sottoutilizzato con un grande potenziale per ridurre la morbilità e la mortalità associate all’ipertensione.

Prospettive

In sintesi, un primo BP registrato nell’ED è stato associato all’ASCVD incidente durante un follow-up di lungo periodo., Il rischio è aumentato gradualmente in entrambi i livelli di DBP e SBP che corrispondevano ai gradi di ipertensione 1, 2 e 3. Sono state osservate forti associazioni indipendentemente dall’acuità della condizione nella DE, se i pazienti sono stati ammessi alle cure ospedaliere di hanno avuto una storia di ipertensione o CVD. Per prevenire un evento ASCVD durante un follow-up mediano di 42 mesi, la NNS è stata stimata a 151 pazienti nella ED, mentre il numero necessario per il trattamento a 71., L’impostazione ED offre l’opportunità di rilevare e migliorare il trattamento dell’ipertensione e sono uno strumento sottoutilizzato con un grande potenziale per ridurre la morbilità e la mortalità associate all’ipertensione. Le registrazioni BP elevate nell’ED non dovrebbero essere ignorate come eventi isolati, ma un’opportunità per seguire e trattare se necessario.

Riconoscimenti

P. Svensson ha condotto lo studio, acquisito tutti i dati e il permesso etico contribuito da P. Oras, H. Häbel e P. H. Skoglund. P. Oras scrisse il manoscritto sotto la supervisione di P. Svensson e supportato da P. H. Skoglund e H., Häbel. H. Häbel ha eseguito l’analisi statistica e interpretato i dati con il supporto di P. Oras, P. Svensson e P. H. Skoglund. Tutti gli autori hanno rivisto criticamente il manoscritto per il contenuto intellettuale e hanno approvato la versione finale del rapporto. L’autore corrispondente ha avuto accesso a tutti i dati ed è responsabile della decisione di presentare questo studio.

Questo studio è stato approvato dal Regional Ethical Review Board di Stoccolma, senza il requisito del consenso informato. Numero di revisione etica 2016/888-31.,

Note a piè di pagina