Un corpo emergente di prove collega il lupus anticoagulante al COVID-19. Entrambi questi argomenti sono enormemente confusi da soli, quindi proviamo a facilitare in questo background

sfondo sul lupus anticoagulante

cos’è il lupus anticoagulante?

  • L’anticoagulante lupus non è una singola cosa, ma si riferisce a una varietà di anticorpi diversi che possono comportarsi in modo diverso in pazienti diversi., La caratteristica distintiva di questi anticorpi è che si legano ai fosfolipidi, causando interferenze nei test di coagulazione in vitro che richiedono fosfolipidi (più notoriamente l’aPTT).
  • Tuttavia, in vivo, questi anticorpi sono spesso associati all’ipercoagulabilità (attraverso meccanismi poco conosciuti).
  • Quindi sì-lupus anticoagulante rende i laboratori di coagulazione sembrano che il paziente è sanguinante, ma in realtà il paziente può essere coagulato.

test per il lupus anticoagulante

  • Questo non è qualcosa che generalmente faremo per i nostri pazienti., Tuttavia, comprendere questo processo è fondamentale per interpretare gli studi emergenti.
  • Passo #1: Lupus anticoagulante prolunga le reazioni di coagulazione in vitro che coinvolgono fosfolipidi. Tuttavia, nessun singolo test è sensibile per tutti i diversi tipi di anticoagulanti lupus. Pertanto, il test per l’anticoagulante lupus inizia in genere con due test diversi. Le prove comunemente usate includono il saggio diluito del veleno della vipera di Russell e un saggio modificato di aPTT (destinato per essere più sensibile per l’anticoagulante del lupus).,
  • Passo #2: Se si trova un prolungamento in uno o entrambi questi test, è necessario distinguere tra una carenza di fattore di coagulazione rispetto alla presenza di un inibitore della coagulazione. Se il problema è una carenza di fattore di coagulazione, questo sarà risolto aggiungendo siero normale per creare un mix 50-50 (i fattori di coagulazione sono enzimi, quindi il 50% dei livelli normali è sufficiente per normalizzare il test in vitro). In alternativa, se è presente un inibitore (come l’anticoagulante lupus), l’aggiunta di siero normale non causerà la normalizzazione.
  • Passo #3: Lupus anticoagulante si lega al fosfolipide., Se aggiungiamo grandi supporti di fosfolipidi esogeni, questo competerà per l’anticoagulante lupus ed eliminarlo efficacemente. Pertanto, la capacità del fosfolipide esogeno di normalizzare il tempo di coagulazione conferma la presenza di un anticoagulante lupus.
  • Elevata proteina C-reattiva (CRP) può prolungare le reazioni aPTT, imitando lupus anticoagulante.1 Tuttavia, questo effetto non sembra verificarsi con il dosaggio diluito del veleno di Russell viper.,2

diversi tipi di lupus anticoagulante

  • Forse il tipo più notevole di lupus anticoagulante è quello che si lega alla beta-2-glicoproteina. Questo può essere rilevato nei test ELISA che rilevano gli anticorpi che si legano alla glicoproteina beta-2 e/o alla cardiolipina.
  • I pazienti che sono “doppi positivi” per il lupus anticoagulante più anticorpi contro la beta-2 glicoproteina possono avere una particolare probabilità di formare coaguli (più dei pazienti con lupus anticoagulante isolato da solo).,
  • Esistono altri anticoagulanti lupus che si legano ad altri bersagli (ad esempio, fosfatidilserina).

qual è il significato clinico dell’anticoagulante lupus?

  • Questo dipende dal contesto clinico. Ad esempio, l’anticoagulante lupus può raramente essere trovato in persone asintomatiche.
  • Le infezioni virali possono spesso causare una produzione transitoria e poco frequente di anticoagulante lupus. Questo è di significato poco chiaro, ma in alcune situazioni questi sono stati correlati con un aumentato rischio di trombosi.,3
  • Lupus anticoagulante può verificarsi transitoriamente nel contesto di pazienti con trombosi acuta. Non è del tutto chiaro quale ruolo esattamente l’anticoagulante lupus potrebbe giocare qui.
  • La presenza persistente di anticoagulante lupus per>12 settimane combinata con evidenza di trombosi può soddisfare i criteri diagnostici per la sindrome da anticorpi antifosfolipidi. Questa è una condizione pro-trombotica che richiede anticoagulazione terapeutica.

evidence on lupus anticoagulante in SARS& COVID-19

Chow EK et al., Sindrome respiratoria acuta grave e lupus anticoagulanti nei bambini, 2003

Questa è una serie di casi di 21 pazienti pediatrici con SARS.4 Questi bambini non erano molto malati (non ci sono stati decessi, eventi trombotici o eventi emorragici). I laboratori hanno rivelato incidentalmente un aPTT elevato in 8/21 pazienti (38%). Ulteriori indagini hanno rivelato la presenza di un anticoagulante lupus in questi bambini.,

Gli autori hanno concluso che l’aPTT prolungato non dovrebbe essere interpretato per rivelare la presenza di coagulazione intravascolare disseminata, ma invece che gli aumenti di aPTT possono derivare dall’anticoagulante lupus (una conclusione che sembra essere valida anche con COVID-19).

Questo studio è provocatorio, perché dimostra che gli anticorpi anticoagulanti lupus possono verificarsi in malattie relativamente lievi a causa del coronavirus. Questo apre la possibilità che la formazione di anticorpi anticoagulanti lupus è un giocatore relativamente prima nella patogenesi della malattia.

Harzallah I et al., Lupus anticoagulante è frequente nei pazienti con COVID-19

Questo studio ha testato 56 pazienti con COVID-19 per la presenza di lupus anticoagulante utilizzando una combinazione di entrambi diluire Russell viper venom test e aPTT sensibile.5 Hanno scoperto che:

  • 25/56 (45%) dei pazienti erano positivi per l’anticoagulante lupus.
  • 5/50 (10%) dei pazienti sono risultati positivi all’anticorpo anti-cardiolipina o all’anticorpo anti-beta-2 glicoproteina utilizzando il rilevamento di IgM e IgG.,
  • 3/50 (6%) dei pazienti sono risultati positivi sia per il lupus anticoagulante sia per l’anticorpo anti-cardiolipina o per l’anticorpo beta-2-glicoproteina.

Questo studio è privo di alcuni dettagli granulari (ad esempio, i titoli e i modelli esatti di anticorpi anti-cardiolipina e anti-beta-2 glicoproteina).

Beyrouti R et al. Caratteristiche dell’ictus ischemico associato a COVID-19

Si tratta di una serie di casi di sei pazienti con ictus occlusivo a grandi vasi a causa di COVID-19 a Londra.6 Questi pazienti sono apparsi abbastanza ipercoagulabili (con valori di D-dimero e ferritina marcatamente elevati)., 5/6 di questi pazienti avevano un anticoagulante lupus positivo, senza anticorpi anti-cardiolipina o anti-beta-2 glicoproteina. Il paziente rimanente era doppio positivo sia con anticoagulante lupus che con anticorpi anti-cardiolipina/anti-beta-2-glicoproteina; è interessante notare che questo paziente doppio positivo aveva il più alto valore di D-dimero (>80.000 ug/L).,

È interessante notare che solo uno di questi pazienti aveva un livello elevato di aPTT a 41 secondi, nonostante cinque pazienti avessero un anticoagulante lupus su test più dettagliati. Ciò illustra che un livello standard di aPTT è un test insensibile per il lupus anticoagulante. Una spiegazione di ciò è che i pazienti con COVID-19 tendono ad avere livelli elevati di fattore VIII, che tenderanno a ridurre il livello di aPTT, nascondendo potenzialmente la presenza di anticoagulante lupus.

Zhang et al., Coagulopatia e anticorpi antifosfolipidi in pazienti con Covid-19

Questi autori presenti tre pazienti con più cerebrale infarti e anticorpi antifosfolipidi:7

Gli autori riportano che il lupus anticoagulante non è stato rilevato, ma non descrivere come vengono valutati per il lupus anticoagulante (per esempio, se hanno usato due diversi dosaggi compresi diluire il veleno di vipera di Russell test). È interessante notare che l’aPTT in tutti questi pazienti è stato prolungato., Mi chiedo se questi pazienti abbiano effettivamente avuto un anticoagulante lupus che non è stato rilevato dai loro test.

Bowles et al. Lupus anticoagulante e test di coagulazione anomala in pazienti con COVID-19

Questi autori nel Royal London Hospital hanno studiato l’eziologia del PTT prolungato in pazienti con COVID-19.8 Hanno iniziato con una coorte di 216 pazienti, tra i quali il PTT è stato elevato in 44 pazienti (20%).

35 di questi pazienti con PTT prolungato sono stati ulteriormente valutati., I saggi anticoagulanti sul lupus sono stati eseguiti in 34 pazienti e sono risultati positivi in 31/34 di questi pazienti(91%) (tabella seguente)., La presenza di lupus anticoagulante è stato confermato con il 50:50 di miscelazione studi e l’aggiunta di fosfolipidi:

I fattori di coagulazione ha mostrato un modello interessante, con elevati livelli di fattore VIII e di riduzione dei livelli di fattore XII:

In pratica, questo modello di fattori della coagulazione causa hypercoagulation.

  • I livelli di fattore XII sono bassi. Questo è probabilmente irrilevante, però., Il fattore XII fa molto poco in vivo. Ad esempio, la carenza di fattore XII ha poche conseguenze cliniche.
  • I livelli di fattore VIII sono elevati. Questo è un fattore di coagulazione più importante, quindi livelli elevati possono tendere a portare all’ipercoagulabilità clinica. Inoltre, livelli elevati di Fattore VIII possono tendere a diminuire l’aPTT e quindi oscurare la presenza di un anticoagulante lupus.

Sfortunatamente, questi autori non hanno testato specifici tipi di anticorpi (ad esempio anticorpi anti-cardiolipina o anti-beta-2-glicoproteina).

Hematology.org (Drs. Lana et al.,)

Questo è un sito web di diversi ematologi ospitato dalla Società Americana di Ematologia. Questi autori descrivono una serie di 27 pazienti COVID-19 di due istituzioni valutate per anticoagulanti lupus:

  • 20/27 (74%) dei pazienti hanno avuto saggi di veleno di Russell viper diluiti positivi, spesso in modo significativo.
  • 4/27 (15%) avevano un anticoagulante Lupus Staclot positivo (sistema basato su aPTT).
  • 0/27 aveva anticorpi IgM o IgG contro cardiolipina o beta-2 glicoproteina.

Mancano alcuni dettagli salienti e la serie è sottodimensionata (a n=27).,

Helms J et al. Alto rischio di trombosi in pazienti con grave infezione da SARS-CoV-2: uno studio di coorte prospettico multicentrico

Questo è uno studio prospettico che descrive 150 pazienti con COVID-19 all’interno di quattro unità di terapia intensiva.9 Questi pazienti sono stati confrontati con un numero simile di pazienti con ARDS in condizioni critiche senza COVID, facendo luce sul fatto che la COVID causi anomalie uniche della coagulazione (o se queste siano semplicemente anomalie che sono ampiamente osservate nei pazienti in condizioni critiche)., È stato riscontrato che i pazienti con COVID-19 sviluppano più complicanze trombotiche rispetto ai pazienti non COVID (ad es. con un tasso di EP del 12% vs 2%).

La terapia anticoagulante lupus è stata valutata in 57 pazienti sulla base di sospetti clinici (ad esempio, a causa di PTT elevata o trombosi clinica). Lupus anticoagulante è stato trovato in 50/57 di questi pazienti. La valutazione ha incluso un workup completo come descritto sopra, inclusi due test di screening (un saggio APTT modificato e un saggio di veleno di Russell viper diluito), nonché studi di miscelazione e conferma con l’aggiunta di fosfolipidi.,

Questo studio solleva la possibilità che il lupus anticoagulante possa essere presente in un’ampia frazione di pazienti affetti da COVID in condizioni critiche. Tuttavia, dal momento che solo 57 dei 150 pazienti sono stati valutati per il lupus anticoagulante, questo probabilmente introdotto bias di selezione.

La sintesi di questi dati

La combinazione di dati provenienti da queste sette fonti potrebbe iniziare a darci un concetto approssimativo di ciò che sta accadendo qui.,

  • L’anticoagulante lupus è presente in molti pazienti con COVID-19 se viene accuratamente ricercato utilizzando test dedicati, come il test del veleno di Russell viper e l’aPTT modificato (forse circa il 50-75%, a seconda della gravità della malattia).
  • Meno pazienti con COVID-19 hanno un livello di aPTT prolungato utilizzando saggi standard (forse ~20%). Tra questi pazienti, la grande maggioranza (~90%) potrebbe avere lupus anticoagulante.
  • La maggior parte dei pazienti con lupus anticoagulante non ha anticorpi anti-cardiolipina o anti-beta-2 glicoproteina., Tuttavia, alcuni pazienti hanno una combinazione di anticoagulante lupus più anticorpi anti-cardiolipina e/o anti-beta-2 glicoproteina. Questo piccolo sottoinsieme di pazienti “doppi positivi” potrebbe mostrare una propensione alla trombosi (ad esempio, ictus ischemico).

implicazioni cliniche del lupus anticoagulante in COVID-19?

Una delle sfide con COVID-19 sta distillando le informazioni emergenti e teoriche in dati che sono effettivamente rilevanti per la gestione clinica dei pazienti., Ad esempio, testare tutti i pazienti COVID-19 per l’anticoagulante lupus è improbabile che sia utile (perché non conosceremo l’implicazione clinica di questo risultato).

Per la gestione effettiva dei pazienti con COVID-19, sono rilevanti i seguenti punti:

  • Se viene rilevato un aPTT elevato, questo molto spesso riflette l’anticoagulante lupus. Pertanto, un aPTT elevato non deve essere generalmente interpretato come una controindicazione all’anticoagulazione., Se il tempo lo consente, potrebbero essere eseguiti studi di miscelazione per confermare la presenza di un inibitore della coagulazione (piuttosto che una carenza di fattore di coagulazione, come potrebbe essere visto nella coagulazione intravascolare disseminata).
  • Per i pazienti in terapia anticoagulante con infusione di eparina, è probabilmente preferibile seguire un livello di attività anti-Xa (noto anche come “livello di eparina”) piuttosto che aPTT. Ciò è particolarmente vero se il livello di aPTT basale è anormale.

Una controversia importante nella gestione di COVID-19 è quale dose di anticoagulante da utilizzare per diversi pazienti., È interessante ipotizzare se i pazienti con aPTT prolungato potrebbero rappresentare pazienti con maggiore tendenza a coagulare a causa di lupus anticoagulante. Tuttavia, ciò richiede ulteriori indagini-in particolare per determinare se aPTT è un predittore indipendente di trombosi al di sopra e al di là del livello di D-dimero.

  • “Lupus anticoagulante” si riferisce agli anticorpi che prolungano test di coagulazione in vitro (in particolare aPTT), ma che possono essere associati con hypercoagulability en vivo., Lupus anticoagulante può essere stimolato da varie infezioni virali (ad esempio, epatite C), in cui a volte si correla con un aumentato rischio di trombosi.
  • Test dedicati suggeriscono che il lupus anticoagulante può essere presente in circa la metà dei pazienti con COVID-19. Tuttavia, solo ~20% dei pazienti con COVID-19 sembrano visualizzare elevati livelli di aPTT sui test convenzionali.
  • Se si riscontrano livelli elevati di aPTT in un paziente con COVID-19, è probabile che rappresentino l’attività anticoagulante del lupus (piuttosto che un vero stato ipocoagulabile)., Pertanto, valori elevati di aPTT non devono necessariamente essere interpretati come controindicazione all’anticoagulazione.
  • Quando possibile, le infusioni di eparina possono essere meglio titolate rispetto ai livelli di anti-Xa piuttosto che ai valori di aPTT (poiché i livelli di anti-Xa possono essere più affidabili e meno influenzati dall’anticoagulante lupus).
  • Non è chiaro quale ruolo (se presente) possa avere l’anticoagulante lupus nella patogenesi del COVID-19. È concepibile che questi anticorpi possano promuovere uno stato ipercoagulabile, ma è anche possibile che siano semplicemente un epifenomeno associativo dell’infezione.,

correlati

  • IBCC sezione sulla trombosi in COVID-19
  • Aggiornamento trombosi COVID-19: dati anticoagulanti da Mt., Sinai (PulmCrit)
  • COVID-19: Trombosi e dell’emoglobina (RebelEM)
  • D-dimero tagli di prevedere la trombosi in COVID-19 (PulmCrit)
  • COVID-19: Dimeri, coaguli, e DIC (ERCast con Rob Orman, MD e Thomas Deloughery, MD)

immagine di credito: Foto a cura di Jan Schulz # Webdesigner Stoccarda Unsplash

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Josh è il creatore di PulmCrit.org., È professore associato di medicina polmonare e critica presso l’Università del Vermont.,

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