PRECAUZIONI

Sviluppo Di Batteri Resistenti ai farmaci,

la Prescrizione SEPTRA in assenza di una comprovata o fortemente sospetta infezione batterica o un profilattico indicazione è improbabile per fornire un beneficio per il paziente e aumenta il rischio di sviluppo di batteri resistenti ai farmaci.

Carenza di folati

SEPTRA deve essere somministrato con cautela ai pazienti con funzionalità renale o epatica compromessa, a quelli con possibile carenza di folati (ad es., anziani, alcolisti cronici, pazienti che ricevono terapia anticonvulsivante, pazienti con sindrome da malassorbimento e pazienti in stati di malnutrizione) e quelli con grave allergia o asma bronchiale.

Emolisi

In individui con deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi, può verificarsi emolisi. Questa reazione è frequentemente dose-correlata (vedere FARMACOLOGIA CLINICA e DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE).

Ipoglicemia

Sono stati riportati casi di ipoglicemia in pazienti non diabetici trattati con sulfametossazolo/trimetoprim, che di solito si verificano dopo alcuni giorni di terapia., I pazienti con disfunzione renale, malattia epatica, malnutrizione o quelli che ricevono alte dosi di SEPTRA sono particolarmente a rischio.

Metabolismo della fenilalanina

È stato osservato che il trimetoprim altera il metabolismo della fenilalanina, ma ciò non ha alcuna importanza nei pazienti fenilchetonurici sottoposti ad adeguate restrizioni dietetiche.

Porfiria e ipotiroidismo

Come con tutti i farmaci contenenti sulfonamidi, si consiglia cautela nei pazienti con porfiria o disfunzione tiroidea.,

Uso nel trattamento e nella profilassi della polmonite da Pneumocystis jirovecii In pazienti con sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS)

I pazienti affetti da AIDS non possono tollerare o rispondere a SEPTRA it allo stesso modo dei pazienti non affetti da AIDS. L ‘incidenza di effetti indesiderati, in particolare rash, febbre, leucopenia ed elevati valori di aminotransferasi (transaminasi) nei pazienti affetti da AIDS in trattamento con SEPTRA per polmonite da P. jirovecii, è stata riportata come notevolmente aumentata rispetto all’ incidenza normalmente associata all ‘ uso di SEPTRA in pazienti non affetti da AIDS., Gli effetti avversi sono generalmente meno gravi nei pazienti che ricevono SEPTRA per la profilassi. Una storia di lieve intolleranza a SEPTRA nei pazienti affetti da AIDS non sembra predire l’intolleranza alla successiva profilassi secondaria. Tuttavia, se un paziente sviluppa rash cutaneo, febbre, leucopenia o qualsiasi altro segno di reazione avversa, la terapia o la nuova sfida con SEPTRA devono essere rivalutati (vedere AVVERTENZE).

La co-somministrazione di SEPTRA e leucovorin deve essere evitata con la polmonite da P. jirovecii (vedere AVVERTENZE).,

Anomalie elettrolitiche

Iperkaliemia

Un alto dosaggio di trimetoprim, come usato nei pazienti con polmonite da P. jirovecii, induce un aumento progressivo ma reversibile delle concentrazioni sieriche di potassio in un numero considerevole di pazienti. Anche il trattamento con le dosi raccomandate può causare iperkaliemia quando trimetoprim viene somministrato a pazienti con disturbi sottostanti del metabolismo del potassio, con insufficienza renale o se vengono somministrati contemporaneamente farmaci noti per indurre iperkaliemia. In questi pazienti è garantito un monitoraggio ravvicinato del potassio sierico.,

Iponatriemia

Nei pazienti trattati con sulfametossazolo / trimetoprim può verificarsi iponatriemia grave e sintomatica, in particolare per il trattamento della polmonite da P. jirovecii.La valutazione per l’iponatriemia e la correzione appropriata ènecessaria nei pazienti sintomaticiper prevenire complicazioni potenzialmente letali.

Cristalluria

Durante il trattamento, deve essere assicurata un’adeguata assunzione di liquidi e la produzione urinaria per prevenire la cristalluria. I pazienti che sono “acetilatori lenti” possono essere più inclini a reazioni idiosincratiche ai sulfonamidi.,

Esami di laboratorio

La conta ematica completa deve essere eseguita frequentemente nei pazienti trattati con SEPTRA; se si nota una significativa riduzione della conta di qualsiasi elemento ematico formato, SEPTRA deve essere interrotto. Durante la terapia devono essere eseguite analisi delle urine con attento esame microscopico e test di funzionalità renale, in particolare per i pazienti con funzionalità renale compromessa.,

Carcinogenesi, mutagenesi, compromissione della fertilità

Carcinogenesi

Il sulfametossazolo non è risultato cancerogeno se valutato in uno studio di 26 settimane sul topo tumorigeno (TgÂrasH2) a dosi fino a 400 mg/kg / die di sulfametossazolo; equivalente a 2,4 volte l’esposizione sistemica umana (alla dose giornaliera di 800 mg di sulfametossazolo b.i.d.).

Mutagenesi

Non sono stati eseguiti test batterici di mutazione inversa in vitro secondo il protocollo standard con sulfametossazolo e trimetoprim in combinazione., An in vitro chromosomal aberration test in human lymphocytes with sulfamethoxazole/trimethoprim was negative. In in vitro and in vivo tests in animal species, sulfamethoxazole/trimethoprim did not damage chromosomes. In vivo micronucleus assays were positive following oral administration of sulfamethoxazole/trimethoprim. Observations of leukocytes obtained from patients treated with sulfamethoxazole and trimethoprim revealed no chromosomal abnormalities.,

Il sulfametossazolo da solo è risultato positivo in un test batterico a mutazione inversa in vitro e in test del micronucleo in vitro utilizzando linfociti umani in coltura.

Il trimetoprim da solo è risultato negativo in saggi batterici a mutazione inversa in vitro e in saggi di aberrazione cromosomica in vitro con cellule ovariche o polmonari di criceto cinese con o senza attivazione S9. Nei saggi in vitro Comet, micronucleo e danno cromosomico utilizzando linfociti umani in coltura, trimetoprim è risultato positivo., Nei topi dopo somministrazione orale di trimetoprim, non è stato registrato alcun danno al DNA nei test Comet di fegato, rene, polmone, milza o midollo osseo.

Compromissione della fertilità

Non sono stati osservati effetti avversi sulla fertilità o sulle prestazioni riproduttive generali in ratti trattati con dosaggi orali fino a 70 mg/kg/die trimetoprim più 350 mg/kg / die di sulfametossazolo, dosi circa due volte la dose giornaliera raccomandata nell’uomo in base alla superficie corporea.,

Gravidanza

Mentre non esistono studi ampi e ben controllati sull’uso di trimetoprim e sulfametossazolo in donne in gravidanza, Brumfitt e Pursell, 11 in uno studio retrospettivo,hanno riportato il risultato di 186 gravidanze durante le quali la madre ha ricevuto placebo o trimetoprim e sulfametossazolo. L’incidenza di anomalie congenite è stata del 4,5% (3 su 66) in coloro che hanno ricevuto placebo e del 3,3% (4 su 120) in coloro che hanno ricevuto trimetoprim e sulfametossazolo.Non ci sono state anomalie nei 10 bambini le cui madri hanno ricevuto il farmaco durante il primo trimestre., In un sondaggio separato, Brumfitt e Pursell hanno anche trovato anomalie congenite in 35 bambini le cui madri avevano ricevuto trimetoprim orale e sulfametossazolo al momento diconcezione o poco dopo.

Poiché trimetoprim e sulfametossazolo possono interferire con il metabolismo dell’acido folico, SEPTRA deve essere usato durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica il potenziale rischio per il feto (vedere AVVERTENZE).,

Effetti Teratogeni

Dati Umani

Mentre non ci sono grandi prospettive, ben studi controllati in donne in gravidanza e dei loro bambini, alcuni retrospettiva di studi epidemiologici suggeriscono un’associazione tra il primo trimestre exposureto sulfametossazolo/trimetoprim con un aumento del rischio di malformazioni congenite, in particolare di difetti del tubo neurale, cardiovascolari anomalie, difetti del tratto urinario, orale crepacci, e il club del piede., Questi studi, tuttavia, sono stati limitati dal numero limitato di casi esposti e dalla mancanza di aggiustamenti per confronti statistici multipli e confondenti. Questi studi sono ulteriormente limitati dal richiamo, dalla selezione e dai pregiudizi di informazione e dalla limitata generalizzabilità dei loro risultati.Infine, le misure di risultato variavano tra gli studi, limitando i confronti tra studi. In alternativa, altri studi epidemiologici non hanno rilevato associazioni statisticamente significative tra esposizione a sulfametossazolo/trimetoprim e malformazioni specifiche.,

Dati sugli animali

Nei ratti, dosi orali di 533 mg/kg di sulfametossazolo o 200 mg / kg di trimetoprim hanno prodotto effetti teratologici manifestatisi principalmente come palati di schisi. Queste dosi sono circa 5 e 6 volte la dose giornaliera totale raccomandata per l ‘ uomo sulla base della superficie corporea. In due studi sui ratti, non è stata osservata teratologia quando 512 mg/kg di sulfametossazolo sono stati usati in associazione con 128 mg/kg di trimetoprim., In alcuni studi sul coniglio, un aumento complessivo della perdita fetale (concetti morti e riassorbiti) è stato associato a dosi di trimetoprim 6 volte la dose terapeutica umana in base alla superficie corporea.

Effetti non teratogeni

Vedere la sezione CONTROINDICAZIONI.

Uso in popolazioni specifiche

Madri che allattano

I livelli di trimetoprim / sulfametossazolo nel latte materno sono circa il 2-5% della dose giornaliera raccomandata per i bambini di età superiore ai 2 mesi., Si deve usare cautela quando SEPTRA viene somministrato a una donna che allatta, specialmente quando allatta neonati itterici, malati, stressati o prematuri a causa del potenziale rischio di spostamento della bilirubina e kernicterus.

Uso pediatrico

SEPTRA è controindicato nei pazienti pediatrici di età inferiore ai 2 mesi (vedere INDICAZIONI, USO e CONTROINDICAZIONI).

Uso geriatrico

Gli studi clinici su SEPTRA non hanno incluso un numero sufficiente di soggetti di età pari o superiore a 65 anni per determinare se rispondono in modo diverso rispetto ai soggetti più giovani.,

Nei pazienti anziani può esserci un aumentato rischio di reazioni avverse gravi, in particolare quando esistono condizioni complicate, ad esempio compromissione della funzionalità renale e/o epatica, possibile insufficienza epatica o uso concomitante di altri farmaci. Gravi reazioni cutanee, soppressione generalizzata del midollo osseo (vedere AVVERTENZE e REAZIONI AVVERSE sezioni), una specifica diminuzione delle piastrine (con o senza porpora), e iperkaliemia sono le reazioni avverse gravi più frequentemente riportate nei pazienti anziani., In coloro che hanno ricevuto contemporaneamente alcuni diuretici, principalmente tiazidici, è stato riportato un aumento dell ‘ incidenza di trombocitopenia con porpora. Con la terapia concomitante con SEPTRA può verificarsi un aumento dei livelli ematici di digossina, specialmente nei pazienti anziani.I livelli sierici di digossina devono essere monitorati. Cambiamenti ematologici indicativi di carenza di acido folico possono verificarsi nei pazienti anziani. Questi effetti sono reversibili con la terapia con acido folinico., Per i pazienti con compromissione della funzionalità renale devono essere effettuati aggiustamenti del dosaggio appropriati e la durata dell’uso deve essere il più breve possibile per ridurre al minimo i rischi di reazioni indesiderate (vedere paragrafo DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE). Il componente trimetoprim di SEPTRA può causare iperkaliemia quando somministrato a pazienti con disturbi sottostanti del metabolismo del potassio, con insufficienza renale o quando somministrato in concomitanza con farmaci noti per indurre iperkaliemia, come l’enzima di conversione dell’angiotensina inibitori.5 In questi pazienti è garantito un monitoraggio ravvicinato del potassio sierico., Si raccomanda di interrompere il trattamento con SEPTRA per aiutare a ridurre i livelli sierici di potassio. Le compresse di SEPTRA contengono 1,8 mg (0,08 mEq) di sodio per compressa. Le compresse di SEPTRA DS contengono 3,6 mg (0,16 mEq) di sodio per compressa.

I parametri farmacocinetici del sulfametossazolo sono risultati simili nei soggetti geriatrici e nei soggetti adulti più giovani. La concentrazione media massima sierica di trimetoprim era più alta e la clearance renale media di trimpetoprim era più bassa nei soggetti geriatrici rispetto ai soggetti più giovani3 (vedere FARMACOLOGIA CLINICA: Farmacocinetica geriatrica).

3. Varoqaux O, et al., Farmacocinetica della combinazione trimetoprim-sulfametossazolo negli anziani. Br J Clin Pharmacol. 1985; 20: 575-581.

4. Safrin S, Lee BL, Sande MA. L’acido folinico aggiuntivo con trimetoprim-sulfametossazolo per la polmonite da Pneumocystis carinii nei pazienti affetti da AIDS è associato ad un aumentato rischio di insuccesso terapeutico e morte. J Infettare Dis. 1994 Ottobre; 170 (4): 912-7.

5. Marinella MAMMA. Trimethoprim â € ” iperkaliemia indotta: Un’analisi dei casi segnalati. Gerontologia 45: 209-212, 1999.

7. Moh R, et al., Cambiamenti ematologici in adulti che ricevono un regime HAART contenente zidovudina in combinazione con cotrimoxazolein CÃtedâ € ™Ivoire. AntivirTher. 2005;10(5):615-24.

8. Al-Khatib SM, LaPointe N, Kramer JM, Califf RM. Cosa dovrebbero sapere i medici sull’intervallo QT. JAMA. 2003;289(16):2120-2127.

9. Boyer EW, Cicogna C, Wang RY. Revisione: La farmacologia e tossicologia di Dofetilide. Int J Med Toxicol. 2001;4(2):16.