Abstract

La sindrome di von Willebrand acquisita (AvWS) è una rara malattia emorragica con risultati di laboratorio simili a quelli della malattia ereditaria di von Willebrand. Tuttavia, a differenza della malattia ereditaria, l’AvWS si verifica in persone senza storia personale e familiare di sanguinamento ed è spesso associata a una varietà di malattie sottostanti, più frequentemente linfoproliferative, mieloproliferative e disturbi cardiovascolari., Dopo la presentazione di un caso tipico, in questa recensione narrativa discutiamo i dati più recenti sugli aspetti fisiopatologici, clinici, di laboratorio e terapeutici di questa sindrome emorragica acquisita. Abbiamo scelto di concentrarci in particolare su quegli aspetti di maggiore interesse per l’ematologo.

Introduzione

La sindrome di von Willebrand acquisita (AvWS) è un disturbo emorragico raro ma probabilmente sottovalutato caratterizzato da risultati di laboratorio e presentazioni cliniche simili a quelle della malattia ereditaria di von Willebrand (vWD).,81 A differenza di vWD, un disturbo emorragico dovuto a difetti genetici quantitativi o qualitativi del fattore di von Willebrand (vWF), 109 AvWS di solito si verifica più frequentemente negli adulti senza storia personale o familiare per una diatesi emorragica. Anche se è stato riconosciuto per la prima volta più di 50 anni fa (fu descritto nel 1968 in un paziente con lupus eritematoso sistemico), AvWS ha guadagnato un rinnovato interesse negli ultimi anni a causa della sua associazione con relativamente frequenti disturbi cardiovascolari, tra cui difetti cardiaci congeniti, stenosi aortica, e l’uso di dispositivi di assistenza ventricolare sinistra.,1511 Oltre a questi, molte altre malattie di base sono associate a AvWS, che vanno dai tumori solidi ed ematologici alle malattie autoimmuni.1816 Vari meccanismi sono implicati nella fisiopatologia dell’AvWS, la maggior parte dei quali porta all’aumento della degradazione o della clearance del vWF circolante. Questo articolo esamina le attuali conoscenze sui meccanismi, gli aspetti diagnostici, clinici e terapeutici di AvWS, concentrandosi in particolare su quei casi associati a disturbi ematologici., AvWS associato a malattie cardiovascolari non è discusso qui perché richiede particolari strategie diagnostiche e trattamenti che sono stati ampiamente e recentemente analizzati.20191511 Una breve descrizione di un singolo caso fornisce un esempio che ci permette di introdurre le principali caratteristiche e la gestione della sindrome.

Caso clinico

Un uomo di 70 anni si è presentato al pronto soccorso del principale ospedale cittadino di Mantova nel nord est Italia con sanguinamento gengivale spontaneo., Oltre a lieve affaticamento e mal di testa, il paziente si sentiva bene, senza lividi o altri sintomi emorragici. La sua storia medica era positiva per l’ipertensione sotto controllo farmacologico soddisfacente, ma negativo per una diatesi emorragica, e aveva subito un’erniotomia inguinale 20 anni prima senza complicazioni emorragiche. All’esame fisico, c’era un lieve pallore cutaneo e congiuntivale, sangue che trasudava dalle gengive e linfoadenomegalia nelle stazioni superficiali (diametro massimo, 2 cm)., Gli esami del sangue hanno rivelato anemia normocitica (emoglobina 9 g/dL), con normale conta dei globuli bianchi e delle piastrine. Con un tempo di protrombina normale, il tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT) è stato leggermente prolungato (rapporto, 1,29; intervallo normale, 0,82-1,18), ma la sua correzione completa con un normale test di miscelazione plasmatica ha escluso un inibitore della coagulazione. Anche lo screening per il lupus anticocoagulante era negativo. L’attività coagulante del fattore VIII (FVIII:C) era del 40% (range normale, 50-150%), l’antigene del fattore di von Willebrand (vWF:Ag) era del 18% (range normale., 50-120%), l’attività del cofattore di ristocetina (vWF:RCo) era del 29% (intervallo normale, 50-150%) e l’attività di legame del collagene (vWF:CB) era del 37% (intervallo normale, 50-150%). Dopo l’osservazione di proteine sieriche leggermente elevate (8,8 g/dL; range normale, 6,5-8,0 g/dL), l’elettroforesi ha mostrato un aumento delle concentrazioni nelle regioni beta (β) (2,58 g/dL; range normale, 0,6-0,9 g/dL) e gamma (γ) (2,36; range normale, 0,8-1,4 g/dL), con un doppio picco a una concentrazione di 1,67 g/dL (Figura 1). L’immunofissazione ha confermato un doppio componente monoclonale, IgM kappa (κ)., I saggi di immunoglobuline hanno mostrato livelli sierici di IgG di 5,39 g/L (intervallo normale, 7-16 g/L), IgA 0,11 g/L (intervallo normale, 0,7-4 g/L), ma IgM molto alta a 63,7 g/L (intervallo normale, 0,4-2,3 g / L). La biopsia del midollo osseo ha rilevato un aumento della cellularità (90%) che rappresentava almeno il 40% degli aggregati cellulari interstiziali di cellule linfoidi, linfoplasmacitoidi e plasmacellule, che all’analisi immunoistochimica erano positivi per le catene leggere CD20, IgM e κ ma negativi per le catene leggere CD5, CD23, D1 ciclina e lambda (λ). I lignaggi megacariocitici e mieloeritroidi erano rappresentati ma depressi., Un’ecografia addominale non ha mostrato epatosplenomegalia né linfoadenopatia. Sulla base di questi risultati è stata fatta una diagnosi di AvWS associata alla macroglobulinemia di Waldenstrom. Il paziente è stato sottoposto a un test con desmopressina (DDAVP) somministrata per via sottocutanea alla dose di 0,3 µg/kg nel tentativo di aumentare i livelli plasmatici di vWF e FVIII, ma non è stato osservato alcun aumento a 1, 2 e 4 ore dopo l’iniezione. A causa dei livelli sierici molto elevati del componente monoclonale IgM, il paziente è stato sottoposto a quattro procedure aferetiche plasmatiche (ciascuna con la rimozione di 1.,5 volume plasmatico), con conseguente riduzione significativa del componente monoclonale e normalizzazione dei parametri vWF/FVIII (vWF:Ag 86%, vWF:RCo 77%, vWF:CB 69% e FVIII:C 84%). Il paziente è stato trattato con sei cicli mensili di bendamustina-rituximab, con una buona risposta parziale (IgM 6 g / L, valori normali di emoglobina e test di emostasi, completa scomparsa dei linfonodi ingrossati). Questa risposta positiva è stata mantenuta ad un follow-up di 3 anni e una recente biopsia del midollo osseo ha mostrato una normale emopoiesi trilineare con meno del 10% di cellule linfoplasmacitoidi.,

Figura 1.Esempio caso clinico di sindrome di von Willebrand acquisita. Elettroforesi delle proteine sieriche del paziente. Le frecce indicano un doppio picco all’interno delle regioni beta (β) e gamma (γ), rispettivamente.

Fisiopatologia, presentazione clinica, diagnosi

Fisiopatologia

In passato, l’AvWS era considerata una malattia emorragica molto rara., La scoperta più recente della sua associazione con disturbi cardiovascolari relativamente frequenti suggerisce che la sua prevalenza è più alta di quanto si pensasse in precedenza.2019 A differenza dell’emofilia acquisita (un altro raro disturbo emorragico acquisito causato da autoanticorpi che neutralizzano l’attività coagulante del FVIII),2321 la complessa fisiopatologia dell’AvWS coinvolge vari e diversi meccanismi.1816 La maggior parte dei casi è dovuta ad un aumento della clearance plasmatica di vWF causato da meccanismi come anticorpi, adsorbimento cellulare, stress da taglio o aumento della proteolisi., In contrasto con emofilia acquisita, AvWS quasi sempre si verifica in associazione con un disordine di fondo;1816 oltre a disturbi cardiovascolari, quelli più frequentemente associati sono disordini linfoproliferativi , e, meno frequentemente, altre neoplasie ematologiche (neoplasie mieloproliferative croniche tra cui trombocitemia essenziale, policitemia vera e mielofibrosi primaria e leucemia mieloide cronica), tumori maligni solidi, e di malattie autoimmuni (Tabella 1).,25241816 In un registro della Società Internazionale di trombosi ed emostasi (ISTH) che ha raccolto dati da 211 casi di AvWS, le patologie linfoproliferative erano la patologia sottostante più frequente nel 48% dei casi, mentre le neoplasie mieloproliferative e i tumori solidi rappresentavano il 15% e il 5% dei casi.1816 Mohri et al., in uno studio prospettico che ha valutato 206 pazienti con una gamma di disordini ematologici, ha stimato che AvWS era presente in approssimativamente 10% di questi pazienti.25 I diversi disturbi sottostanti portano a AVWS attraverso meccanismi diversi., Nei pazienti con ipotiroidismo, la sindrome è causata dalla ridotta sintesi di un vWF altrimenti qualitativamente normale, e questo può essere invertito dalla terapia con l-tiroxina.2726 Nella maggior parte degli altri casi, la sintesi di vWF in megacariociti e cellule endoteliali e il suo rilascio in circolazione sono normali, in modo che AvWS riconosca altri percorsi meccanicistici., Nelle valvulopatie cardiache e nei dispositivi di assistenza ventricolare sinistra, sono coinvolti sfaldamenti di multimeri VWF ad alto peso molecolare (HMW) per stress meccanico o proteolisi indotta da ADAMTS 13 (una disintegrina e una metalloproteinasi con motivo trombospondina di tipo 1, membro 13).Nei casi associati a discrasie plasmacellulari (MGUS e mieloma multiplo), così come nelle malattie autoimmuni come il lupus eritematoso sistemico, sono stati riportati autoanticorpi circolanti diretti contro domini vWF funzionali o non funzionali.,3331 Il legame anticorpale con vWF porta alla formazione di immunocomplessi che vengono eliminati dalla circolazione dal sistema reticolo-endoteliale. Raramente sono stati riportati anticorpi che neutralizzano le attività VWF correlate alle piastrine (inibitori). Infine, nelle malattie linfoproliferative (mieloma multiplo, macroglobulinemia di Waldenström, linfoma non-Hodgkin, leucemia a cellule capellute) e nei tumori solidi è stato descritto un meccanismo che coinvolge l’adsorbimento selettivo dei multimeri HMW sulle cellule tumorali che porta alla loro maggiore clearance plasmatica.,33 In MGU, l’espressione aberrante su plasmacellule anormali della glicoproteina Ib (il principale recettore piastrinico di vWF) è stata associata al suo legame selettivo con queste cellule.34 Anche l’adsorbimento di vWF sulle membrane cellulari e la successiva clearance plasmatica sono stati coinvolti in AvWS associati a neoplasie mieloproliferative.35 Ad esempio, l’adsorbimento sulle piastrine è il meccanismo nella trombocitemia essenziale, con una relazione inversa tra la conta piastrinica e il difetto plasmatico dei multimeri HMW.,Inoltre, trombocitemia essenziale e altre neoplasie mieloproliferative possono causare la sindrome attraverso un aumento della proteolisi vWF plasmatica.

Caratteristiche cliniche

La diatesi emorragica di solito si verifica piuttosto tardi nella vita in persone senza storia passata e familiare di sanguinamento. I sintomi principali sono sanguinamento mucocutaneo da lieve a moderatamente grave (ecchimosi, epistassi, menorragia, sanguinamento del tratto gastrointestinale), simile a vWD ereditato, o sanguinamento eccessivo a seguito di traumi o procedure chirurgiche, in particolare quando FVIII:C è basso., Il sanguinamento gastrointestinale è solitamente associato al rilevamento di angiodisplasia. Il meccanismo di questa anomalia vascolare, che è stato descritto anche nel vWD ereditario di tipo 2 e di tipo 3, comporta il difetto dei multimeri HMW vWF, che caratterizza tutti i casi AVW10 con l’unica eccezione di quelli associati all’ipotiroidismo. Secondo il registro ISTH, 1816 pazienti con AVWS associati a disturbi linfoproliferativi hanno sintomi emorragici più gravi rispetto a quelli con altre condizioni sottostanti, anche se raramente sono stati riportati decessi correlati al sanguinamento., Come accennato in precedenza, le malattie linfoproliferative rappresentano una percentuale significativa di casi di AvWS, che vanno dal 30% al 48%. Alcuni studi hanno studiato l’associazione di neoplasie mieloproliferative con AvWS.3835 Mital et al., in due studi che coinvolgono 312 pazienti consecutivi con trombocitemia essenziale (n=170) o policitemia vera (n=142), trovato prevalenze del 20% e 12%, rispettivamente, e raccomandano che le persone con questi disturbi e una tendenza al sanguinamento devono essere sottoposti a screening per la presenza di un AvWS sottostante.3635 Un’alta prevalenza è stata trovata anche da Rottenstreich et al.,37 in 173 pazienti con trombocitemia (n=116) o policitemia (n=57),37 il che significa che il 55% di quelli con trombocitemia e il 49% di quelli con policitemia avevano un AvWS. L’età più giovane, la conta piastrinica più alta e i livelli di emoglobina, così come la presenza della mutazione somatica JAK2, hanno predetto indipendentemente la sindrome in pazienti con trombocitemia ma non in policitemia, l’unico predittore è un conteggio piastrinico più alto.37 Inoltre, Mital et al.,, 38 in un’indagine su 21 pazienti con mastocitosi sistemica, ha trovato un alto tasso di AvWS accompagnato da sintomi da lievi a moderati di sanguinamento mucocutaneo (ecchimosi, menorragia, epistassi).

Diagnosi

In assenza di una storia familiare di sanguinamento, la diagnosi di AvWS si basa solitamente sui test di laboratorio utilizzati per diagnosticare la vWD ereditaria.4039 Un difetto nell’emostasi primaria è dimostrato da un prolungato tempo di sanguinamento cutaneo o da un prolungato tempo di chiusura con PFA-100.,40 Campioni di plasma di solito mostrano vWF:Ag normale o leggermente diminuito in contrasto con una diminuzione più marcata di vWF:RCo e vWF:CB.40 Questi ultimi saggi qualitativi di attività piastrinica del vWF sono spesso inferiori al saggio quantitativo vWF: Ag, con conseguente rapporto vWF:RCo/vWF:Ag spesso inferiore a 0,7, simile al tipo 2A vWD.40 Quando FVIII: C è basso, si osserva anche un APTT prolungato. VWF multimer elettroforesi è garantito per dimostrare il difetto di HMW multimers che aiuta a distinguere AvWS dal tipo 1 vWD.,109 La misurazione del propeptide VWF plasmatico, che riflette il grado di biosintesi vWF, non è attualmente raccomandata per distinguere VWD ereditato da AvWS4241 perché quest’ultimo è spesso caratterizzato da una clearance accelerata di vWF dalla circolazione ma da una sintesi normale, in modo che i livelli di propeptide siano normali. In contrasto con l’emofilia acquisita, gli autoanticorpi che inibiscono l’attività VWF correlata alle piastrine svolgono un ruolo meccanicistico in una minoranza di casi di AvWS.,4443 Tuttavia, poiché la presenza di anticorpi neutralizzanti sembra essere associata a una tendenza al sanguinamento più grave, lo screening anticorpale deve essere eseguito in tutti i casi di AvWS. Il metodo più comune utilizzato per cercare un’attività inibitoria contro vWF si basa su studi di miscelazione (plasma del paziente miscelato con plasma normale e incubato a 37°C), seguito dalla misurazione di VWF residuo:RCo e VWF:CB.,Tuttavia, un inibitore è raramente dimostrato e gli anticorpi che legano vWF e accelerano la sua clearance plasmatica senza neutralizzare l’attività di vWF non possono essere rilevati con questo metodo. I saggi immunoassorbenti legati all’enzima (ELISA) sono un’opzione che, tuttavia, non è stata ancora adeguatamente standardizzata.45 Nel complesso, la diagnosi di AvWS è difficile, e un workup corretto dovrebbe prendere in considerazione tutte le informazioni sia dalla valutazione clinica e case history così come i risultati di laboratorio., In particolare, la diagnosi differenziale con forme più lievi di vWD ereditato è importante data la differenza nell’approccio terapeutico (vedi sotto).

Tabella 1.Condizioni associate alla sindrome di von Willebrand acquisita.

Trattamento

Ci sono tre obiettivi principali di trattamento per i pazienti con AvWS: il controllo del sanguinamento acuto, la sua prevenzione in situazioni ad alto rischio e il raggiungimento di una remissione stabile o la cura della sindrome.4746 Rimozione del disturbo sottostante (es., mediante chirurgia, chemioterapia, radioterapia e/o immunosoppressori), che non rientra nell’ambito di questa revisione, è l’unico approccio potenzialmente curativo. Tuttavia, il trattamento della condizione associata potrebbe non essere fattibile e una remissione parziale non sempre migliora i sintomi di sanguinamento.

Per quanto riguarda le terapie emostatiche, sono stati utilizzati diversi farmaci: desmopressina (DDAVP), concentrati vWF/FVIII, agenti antifibrinolitici, immunoglobuline endovenose ad alte dosi (HDIVIg), plasmaferesi e fattore VII attivato ricombinante (rFVIIa).,4746

L’analogo sintetico di DDAVP, somministrato per via endovenosa o sottocutanea alla dose di 0,3 µg / kg, è stato utilizzato per controllare o prevenire il sanguinamento nel AvWS.4948 Il registro ISTH ha riportato un tasso di successo complessivo con DDAVP di circa il 30%, sebbene questo variasse in base al disturbo sottostante: più basso nei disturbi cardiovascolari (10%) e nelle neoplasie mieloproliferative (21%) e più alto nei disturbi autoimmuni (33%) e linfoproliferativi (44%).,In uno studio prospettico condotto su dieci pazienti con MGU, i livelli plasmatici di vWF sono aumentati in tutti i pazienti dopo DDAVP, ma l’aumento è stato di breve durata.Una breve emivita plasmatica di vWF dopo somministrazione di DDAVP è stata osservata anche nel contesto di altre patologie linfoproliferative e si ritiene sia correlata alla presenza di anticorpi anti-vWF. Un effetto transitorio di DDAVP è stato anche osservato in pazienti con neoplasie mieloproliferative, principalmente a causa di adsorbimento o scissione proteolitica del vWF rilasciato., Si consiglia di monitorare attentamente i livelli plasmatici di FVIII:C e vWF:RCo/vWF:CB dopo DDAVP al fine di mantenerli a livelli sufficienti per prevenire o trattare emorragie.

Per quanto riguarda la terapia sostitutiva, in AvWS sono stati utilizzati diversi concentrati derivati dal plasma contenenti vWF.1816 Nel registro ISTH, i concentrati vWF / FVIII hanno mostrato una risposta favorevole in circa il 40% dei casi,18 con dosaggi compresi tra 30-100 vWF:unità RCo/kg., L ‘ emivita della vWF infusa è più breve rispetto alla vWD ereditaria, richiedendo quindi dosi più elevate di VWF/FVIII concentrato per garantire adeguati livelli emostatici plasmatici.1816 Il plasma FVIII: C e vWF: RCo devono essere monitorati durante la somministrazione di DDAVP, in particolare nei pazienti sottoposti a procedure invasive o chirurgiche.

Gli agenti antifibrinolitici più comunemente usati in AvWS sono gli analoghi della lisina acido ε-aminocaproico, somministrati alla dose di 50-60 mg/kg ogni 4-6 ore e acido tranexamico, alla dose di 20-25 mg/kg ogni 8-12 ore.,50 Questi farmaci possono essere somministrati per via orale, per via endovenosa o topica e agiscono inibendo l’attivazione del plasminogeno. Gli antifibrinolitici sono utilizzati principalmente come adiuvanti insieme a concentrati DDAVP o vWF / FVIII per interventi chirurgici e sanguinamento, in particolare in siti con elevata attività fibrinolitica (cioè tratti gastrointestinali e orali); tuttavia, questi farmaci possono essere usati da soli per episodi emorragici minori.

Il registro ISTH ha riportato un tasso di successo del 33% nei casi clinici trattati con HDIVIg in AvWS, in particolare per disturbi linfoproliferativi (37%), tumori solidi (100%) e malattie immunologiche (50%).,1816 HDIVIg è particolarmente utile nei casi associati a MGU.In uno studio prospettico che ha arruolato dieci pazienti con AvWS e MGU, HDIVIg si è dimostrato più efficace del DDAVP e dei concentrati VWF/FVIII perché si è verificato un aumento più sostenuto delle attività di FVIII/VWF e una riduzione del tempo di sanguinamento per almeno 15-20 giorni in tutti i casi di IgG-MGU.Al contrario, non è stata osservata alcuna risposta nei pazienti con MGU di classe IgM (IgM-MGU).44 Inoltre, le infusioni profilattiche di HDIVIg ogni 21 giorni hanno interrotto il sanguinamento gastrointestinale ricorrente in pazienti con IgG-MGUS., I meccanismi di azione di HDIVIg possono comportare un effetto anti-idiotipo, il blocco dei recettori Fc reticolo-endoteliali o la cattura degli immunocomplessi circolanti da parte delle immunoglobuline.53 Le dosi raccomandate di HDIVIg sono 1 g / kg per due giorni o 0,4 g / kg per cinque giorni.L ‘ aumento dei livelli di vWF e FVIII:C di solito si verifica entro 24-48 ore e può durare fino a 3-4 settimane; pertanto, sono necessari ulteriori cicli di HDIVIg ogni 21 giorni per mantenere una risposta clinica., Nel complesso, HDIVIg rappresenta un importante strumento terapeutico per la gestione di AvWS, in particolare per i casi associati a gammopatie monoclonali IgG, disordini linfoproliferativi e paraproteine IgG associate al mieloma multiplo.A causa del ritardo nell’aumento post-infusione dei livelli di vWF e FVIII:C, HDIVIg non è efficace nella gestione del sanguinamento acuto; in questi casi, il farmaco deve essere somministrato insieme ad agenti ad azione più breve come DDAVP e concentrati di vWF/FVIII.,5451 L’obiettivo principale della plasmaferesi è quello di eliminare temporaneamente autoanticorpi e paraproteine dalla circolazione. Questa procedura è particolarmente efficace in IgM-MGUS, che generalmente risponde male ad altri trattamenti. Infine, rFVIIa, di solito somministrata a una dose di 90 µg/kg per una mediana di tre dosi, è stata utilizzata con successo quando il sanguinamento associato a AvWS non risponde ai concentrati DDAVP e vWF / FVIII.5955

La Tabella 2 riassume le molteplici strategie terapeutiche disponibili per il trattamento o la prevenzione del sanguinamento in AvWS., I concentrati di DDAVP e vWF/FVIII danno tipicamente un miglioramento rapido ma di breve durata nei livelli di vWF e FVIII. Dosi elevate di concentrati di vWF/FVIII di solito determinano tassi di risposta più elevati, in particolare nei casi associati a disturbi linfoproliferativi, che rappresentano la condizione più difficile da trattare, e nel contesto di neoplasie mieloproliferative. In questi casi, il breve tempo di permanenza plasmatica di vWF deve essere preso in considerazione quando sono pianificati dosaggi e intervalli di somministrazione di concentrati DDAVP e VWF/FVIII., I pazienti con autoanticorpi IgG o paraproteine di solito rispondono a HDIVIg con effetti più duraturi. Inoltre, gli antifibrinolitici possono essere utili come terapia adiuvante, in particolare per la gestione delle emorragie mucocutanee.

Tabella 2.Terapie emostatiche nella sindrome di von Willebrand acquisita associata a diverse malattie di base.,

Conclusioni

La sindrome di von Willebrand acquisita è un disturbo emorragico altamente eterogeneo, solitamente caratterizzato da sintomi emorragici da lievi a moderati che a volte possono essere gravi, specialmente quando la malattia si manifesta dopo un intervento chirurgico. Sebbene l’AvWS sia raro, la nostra percezione è che la sua vera incidenza sia sottostimata a causa della complessità diagnostica. Quando i risultati di laboratorio suggeriscono vWD in un paziente con una storia personale e familiare negativa di una diatesi emorragica, dovrebbero essere esplorate possibili condizioni associate a AvWS., Consigliamo lo screening per AvWS in quei pazienti con condizioni potenzialmente associate a questa sindrome, in particolare disturbi onco-ematologici, al momento dell’insorgenza di sanguinamento anormale e altrimenti inspiegabile e prima di sottoporsi a procedure invasive o chirurgiche.

Il workup diagnostico dei pazienti con sospetta AvWS è impegnativo. Ciò è dovuto principalmente alla sovrapposizione delle caratteristiche cliniche e di laboratorio con quelle della vWD ereditaria. La diagnosi richiede la stretta integrazione di ematologi con esperti di laboratorio., Allo stesso modo, è necessaria una stretta interazione tra medici di diverse specialità (ad esempio ematologia, oncologia, reumatologia, cardiologia) per gestire in modo appropriato i pazienti con AvWS. Oltre al controllo o alla prevenzione del sanguinamento, che spesso richiede la combinazione di più farmaci emostatici, il cardine del trattamento è la rimozione delle condizioni sottostanti. Quando fattibile, questo è l’unico modo per curare AvWS.,

Note a piè di pagina

  • Controlla la versione online per le informazioni più aggiornate su questo articolo, i supplementi online e le informazioni sulla paternità & informazioni integrative: www.haematologica.org/content/105/8/2032
  • Ricevuto il 14 aprile 2020.
  • Accettato il 27 maggio 2020.