Sopravvivenza a lungo termine e cause di morte dopo ictus

La conoscenza dell’epidemiologia dell’ictus è aumentata negli ultimi decenni, sebbene sia ben stabilito che l’ictus è associato ad un alto rischio di morte, specialmente nelle prime settimane dopo l’attacco. Studi di incidenza e mortalità hanno dimostrato che i tassi di mortalità dei casi variano considerevolmente tra le popolazioni.,1,2 Sono stati pubblicati pochi studi sulla prognosi a lungo termine dopo l’ictus e sono alquanto eterogenei per quanto riguarda gli obiettivi di studio, la progettazione e i soggetti studiati.

Gli studi sui determinanti e le probabilità di sopravvivenza e in vari momenti dopo l’ictus indice hanno incluso tutti gli ictus,3 primo ictus,4-6 o ictus ischemico,7-10 con enfasi sul sottotipo di ictus,11 età,12 o luogo di gestione.,13 Il rischio assoluto di morte dopo un ictus è una variabile appropriata nell’analisi dei fattori prognostici, ma le deduzioni da assoluta probabilità di sopravvivenza può essere limitato perché la maggior parte dei pazienti con ictus erano nei loro anni ’70 o’ 80. Pochi comunità basata su studi hanno incluso confronto dei tassi di mortalità dopo la corsa con i tassi di mortalità e cause di morte nella popolazione generale della stessa età e sesso.,4-6,14

In questo articolo descriviamo a lungo termine assoluti e relativi rischi per la morte e le cause della morte di un grande, non selezionati, community-based coorte di pazienti con ictus registrati in danese parte dell’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS), MONICA (Monitoraggio delle Tendenze e i fattori Determinanti delle Malattie Cardiovascolari) e li confronta con la popolazione di sfondo da cui la coorte è stata disegnata.,

Soggetti e metodi

Nell’ambito degli studi sulla popolazione Glostrup nel 1982 è stato istituito un registro degli ictus, con l’obiettivo di monitorare gli eventi di ictus nella comunità per un periodo di 10 anni15 e di contribuire ai dati del progetto MONICA dell’OMS.1,2

La popolazione danese di MONICA è stata definita come tutti i residenti (circa 330 000) di 11 comuni della contea di Copenaghen. Gli eventi di ictus sono stati registrati tra la sottopopolazione di età pari o superiore a 25 anni (circa 210 000) e convalidati, indipendentemente dallo stato di sopravvivenza e dal luogo di insorgenza e gestione., Fonti multiple e sovrapposte sono state utilizzate per identificare gli ictus tra pazienti ospedalizzati e non ricoverati. I dettagli dell’accertamento del caso sono stati descritti di recente.15

L’ictus è stato definito come segni in rapido sviluppo di disturbi focali (o globali) della funzione cerebrale della durata di>24 ore (a meno che non siano interrotti da un intervento chirurgico o da un decesso), senza apparente causa non vascolare; la popolazione in studio comprendeva pazienti che presentavano segni clinici e sintomi indicativi di emorragia subaracnoidea, emorragia intracerebrale o infarto cerebrale.,

Alla fine del 1991, quando il registro ictus è stato completato, 5262 eventi ictus erano stati registrati prospetticamente per i 10 anni. Gli eventi sono stati suddivisi in primi o ricorrenti e in fatali o non fatali, un ictus fatale viene definito come uno in cui la morte si è verificata entro 28 giorni. Tutti i pazienti sono stati seguiti per lo stato vitale per almeno 5,5 anni (intervallo da 5,5 a 15,5 anni) e per le cause di morte per almeno 4 anni (intervallo da 4 a 14 anni)., I dati sono stati ottenuti tramite il collegamento del record al sistema di registrazione civile danese e al registro delle cause di morte sulla base del numero unico di persona individuale (un codice di 10 cifre che include la data di nascita). I dati sui decessi e le cause di morte nella popolazione generale coperta dal registro degli ictus (la popolazione danese di MONICA), distribuiti per sesso, età e anno solare, sono stati ricavati dagli stessi registri ufficiali., Il numero previsto di decessi nella popolazione generale è stato stimato per ogni sesso calcolando l “età – e il tempo specifico persona-anni di osservazione moltiplicato per l” età-e il tempo specifico tasso di mortalità popolazione simile. Sono stati stimati i tassi di mortalità standardizzati (SMR) e i tassi di mortalità in eccesso (EDR) e sono stati stabiliti limiti di confidenza del 95% dopo che è stato ipotizzato che il numero di decessi seguisse una distribuzione di Poisson. L’SMR è il quoziente dell’osservato rispetto al numero previsto di decessi e l’EDR è l’osservato meno il numero previsto di decessi per 1000 persone-anni., L’SMR è adatto per confrontare i tassi di mortalità tra i pazienti con ictus con quelli della popolazione generale, mentre l’EDR è una misura del numero eccessivo di decessi dovuti alla malattia rispetto a quello previsto. Gli SMR e gli EDR sono stati calcolati per tutte le cause di morte e gli SMR sono stati calcolati per cause specifiche di morte: malattie cardiovascolari, cancro, altre malattie, incidenti e suicidio. Le informazioni sulla causa della morte dopo un ictus non fatale (cioè tra i sopravvissuti di 28 giorni) erano disponibili per 1828 pazienti deceduti prima del 1 gennaio 1996; nessuna informazione era disponibile in 11 di questi casi.,

Per i pazienti che sono sopravvissuti per almeno 28 giorni ma per i quali non è stata specificata la data esatta di insorgenza dell’ictus, si è ipotizzato che si sia verificato il 15 ° giorno del mese. A centosettantatre pazienti con ictus fatale è stato assegnato in modo casuale un tempo di sopravvivenza compreso tra 0 e 27 giorni in cui era noto solo il mese di insorgenza e la morte si è verificata prima del 28 ° giorno del mese successivo.

L’ictus è stato definito clinicamente nel protocollo del progetto MONICA., Il sottotipo di ictus è stato registrato per i pazienti con ictus fatale che sono stati esaminati dopo la morte e per i pazienti esaminati con tecniche di neuroimaging entro 28 giorni dall’esordio. I casi con dati insufficienti sul sottotipo di ictus sono stati etichettati come ” ictus acuto ma mal definito.”Poiché l’ictus è stato definito come un evento della durata di 28 giorni, abbiamo scelto di considerare l’ictus come la causa della morte negli eventi fatali. Quindi, abbiamo analizzato la sopravvivenza a breve termine in relazione al sottotipo di ictus, ma non abbiamo ulteriormente esplorato la causa diretta della morte in questi casi., Poiché il protocollo del Progetto MONICA non includeva dati clinici sulla gravità dell’ictus o sulla comorbilità nei singoli pazienti, i nostri dati non consentono analisi dei determinanti della sopravvivenza.

Le tendenze temporali nella probabilità di sopravvivenza fino a 5 anni dopo un ictus sono state analizzate in un modello di regressione di Cox che includeva il sesso delle covariate, l’età all’inizio dell’ictus e il tempo., Le variazioni dei tassi di mortalità nella popolazione generale sono state prese in considerazione includendo il numero previsto di decessi nel modello con la funzione “variabile offset” nella procedura “proc phreg” nel pacchetto software SAS.16

Risultati

Un totale di 4162 pazienti con un primo ictus erano eleggibili per le analisi. La tabella 1 mostra le proporzioni di ictus fatale e non fatale per sesso e fascia di età.

Sopravvivenza a breve termine per sottotipo di ictus

Informazioni valide sul sottotipo di ictus erano disponibili per il 1887 (45,3%) dei pazienti., I sottotipi erano infarto cerebrale nel 1318, emorragia intracerebrale primaria nel 331 e emorragia subaracnoidea nel 238. I restanti 2275 sono stati classificati come ictus mal definito. I pazienti con emorragia subaracnoidea erano più giovani degli altri pazienti (età media, 53,1 anni), mentre i pazienti con infarto cerebrale documentato o emorragia intracerebrale primaria erano di età simile, le età medie erano rispettivamente di 61,4 anni e 62,8 anni., Informazioni sufficienti sul sottotipo di ictus erano più frequentemente disponibili per i pazienti più giovani che per quelli più anziani: l’età media dei pazienti con ictus non definito era di 74,0 anni. La figura 1 mostra le stime Kaplan-Meier della probabilità di sopravvivenza per ogni sottotipo di ictus e ictus mal definito. La probabilità di sopravvivenza a breve termine era chiaramente migliore per l’infarto cerebrale e più povera per l’emorragia intracerebrale primaria. I pazienti con ictus mal definito avevano probabilità di sopravvivenza simili a quelle con infarto cerebrale noto, nonostante la loro età marcatamente maggiore.,

Sopravvivenza a lungo termine

Un totale di 2990 pazienti (72%) sono sopravvissuti al loro primo ictus da> 27 giorni e 2448 (59%) erano ancora vivi 1 anno dopo l’ictus; così, 41% è morto dopo 1 anno., Il rischio di morte tra 4 settimane e 12 mesi dopo il primo ictus era del 18,1% (95% CI, dal 16,7% al 19,5%). Dopo il primo anno, il rischio annuale di morte era di circa il 10% ed è rimasto quasi costante.

Il rischio cumulativo stimato di morte era del 60%, 76% e 86% a 5, 10 e 15 anni dopo l’ictus indice, rispettivamente.

La figura 2 mostra la probabilità di sopravvivenza a lungo termine per una persona di 65 anni al momento di un primo ictus non fatale. La prognosi era migliore per emorragia subaracnoidea che per le altre 3 categorie (P < 0.,001, aggiustato per l’effetto del sesso e dell’età). Non ci sono state differenze nella sopravvivenza a lungo termine per le altre 3 categorie (P=0,16).

La tabella 2 mostra gli SMRs e gli EDRS per uomini e donne per fascia di età per vari periodi dopo un ictus non fatale., Coloro che erano sopravvissuti al loro ictus iniziale di 4 settimane avevano un rischio quasi 5 volte maggiore di morire entro 1 anno dopo l’ictus rispetto alle persone della stessa età e sesso nella popolazione generale nella stessa area geografica. Il rischio di morte in eccesso era significativamente più alto per le donne che per gli uomini durante il primo anno dopo un ictus, ma non differiva significativamente tra i sessi dopo il primo anno.

L’età media all’ictus era di 67,2 anni nel periodo 1982-1986 e di 68,7 anni nel periodo 1987-1991., La probabilità di sopravvivenza è migliorata significativamente durante il periodo di osservazione per i pazienti con infarti o ictus mal definito. La figura 3 mostra, ad esempio, la probabilità di sopravvivenza per una persona di 65 anni con insorgenza di infarto cerebrale o ictus mal definito durante il 1982-1986 rispetto al 1987-1991. La differenza è statisticamente significativa (P< 0.01). Le curve di sopravvivenza mostrano che i rischi per la morte acuta e precoce non differivano, ma la probabilità di sopravvivenza a lungo termine è aumentata dopo il primo anno oltre l’indice ictus.,

Cause di morte

Due terzi dei pazienti con ictus non fatale sono successivamente morti per malattie vascolari (Tabella 3). Il tasso di mortalità dovuto a tutte le malattie cardiovascolari era quasi 4 volte superiore a quello della popolazione di fondo (Tabella 4)., Più pazienti sono morti per malattie cerebrovascolari che per malattie cardiache, in particolare donne. Il rischio di morte cerebrovascolare era da 8 a 9 volte quello della popolazione generale, ma l’eccesso di mortalità non era limitato alle malattie vascolari poiché i tassi di cancro, altre malattie, incidenti e suicidio erano anche significativamente più alti del previsto. La cardiopatia ischemica e altre malattie vascolari erano più del doppio delle volte la causa della morte del previsto, ma le malattie vascolari diverse dall’ictus contribuivano solo leggermente più di altre malattie all’eccesso generale di mortalità., La frequenza di altre malattie, incidenti e suicidio come causa di morte era approssimativamente doppia rispetto alla popolazione generale, e i sopravvissuti all’ictus avevano anche un aumento statisticamente significativo del 26% del rischio di morire di cancro.,

Discussione

In questa community-based studio, in cui abbiamo seguito pazienti non selezionati, con un primo tratto per un periodo di tempo sufficiente e in un numero sufficientemente ampio per statistiche precise sui termini assoluti e relativi rischi a lungo termine per morte, i nostri risultati sono in accordo con quelli di precedenti indagini, mostrando che il più alto rischio di morte è nella fase acuta di un infarto e poi diminuisce gradualmente., Più di 1 anno dopo un primo ictus, l’eccesso di mortalità sembra stabilizzarsi, il rischio di morte è circa il doppio di quello della popolazione generale. Nell’Oxfordshire Community Stroke Project, 5 675 pazienti con un primo ictus sono stati seguiti per un massimo di 6,5 anni e il rischio relativo di morte è risultato variare tra 1,1 e 2,9 a 2-6 anni dopo l’ictus. Nello studio Perth Community Stroke,4 in cui 362 pazienti con un primo ictus sono stati seguiti per 5 anni, il rischio relativo di morte oltre 1 anno dopo l’ictus era compreso tra 2,0 e 2,3., Loor et al6 hanno seguito 221 pazienti fino a 3 anni e hanno riferito che il rischio relativo di morte era 2,0 nell’intervallo 2-3 anni dopo l’ictus. Abbiamo trovato un SMR ≥2.0 per 10-15 anni dopo l’ictus iniziale. Quindi, concludiamo che le persone che sopravvivono a un ictus hanno un continuo rischio di morte in eccesso, che rimane almeno il doppio di quello della popolazione di fondo.

I tassi di mortalità dei casi variano considerevolmente tra le popolazioni,1 ed è stato riscontrato frequentemente che i tassi di mortalità dei casi standardizzati per età sono più alti per le donne che per gli uomini., Abbiamo scoperto che, dopo 4 settimane, le donne hanno continuato ad avere un rischio più elevato di morte rispetto agli uomini per tutto il tempo 1 anno dopo l’ictus. Le vittime di ictus di sesso femminile erano più anziani rispetto agli uomini, ma l ” effetto di età è stato controllato per nelle analisi, ed i nostri dati non offrono alcuna spiegazione per la differenza. Una differenza simile è stata riscontrata in uno studio condotto nei Paesi Bassi6; in altri studi basati sulla comunità, le stime del rischio non sono state riportate per sesso.

La causa di morte più frequente nei pazienti con ictus non fatale è stata la malattia cardiovascolare (malattia cerebrovascolare o malattia cardiaca)., La distribuzione delle cause di morte è simile a quella riscontrata tra i sopravvissuti a 30 giorni in altri studi: le malattie cerebrovascolari rappresentavano il 43% e altre cause vascolari il 26% dei decessi nei Paesi Bassi,6 e le cifre corrispondenti erano il 36% e il 34% in Oxfordshire5 e il 27% e il 31% a Perth, in Australia.4 Abbiamo scoperto che il 32,1% dei decessi dopo ictus non fatale erano dovuti a malattie cerebrovascolari e il 22,7% a cardiopatia ischemica., Rispetto alla popolazione di base, il rischio di morte per malattie cardiovascolari diverse dall’ictus era più del doppio di quello previsto (Tabella 4) e il rischio stimato di morte per malattia cerebrovascolare era più di 8 volte quello previsto. La cardiopatia ischemica e le malattie vascolari diverse dall’ictus hanno contribuito poco più della categoria “altre malattie” alla mortalità complessiva in eccesso. La distribuzione relativa delle cause di morte può, tuttavia, essere parziale., Poiché le nostre analisi erano basate su statistiche ufficiali di morte, è probabile che gli SMR per la malattia cerebrovascolare siano sopravvalutati, perché i medici certificatori possono più facilmente aver registrato “malattia cerebrovascolare” come causa di morte quando c’era una storia di ictus e nessuna causa specifica più ovvia. I rapporti per le malattie cardiache e altre malattie possono essere sottovalutati per lo stesso motivo, mentre la registrazione delle morti per cancro, degli incidenti e del suicidio è meno probabile che venga influenzata.,

La scoperta che la morte per cancro era più frequente può riflettere un’associazione con l’ictus a causa di fattori di rischio condivisi come il fumo. C’è stata una tendenza ad un eccesso di mortalità per cancro ai polmoni tra i pazienti di sesso maschile ma non tra i pazienti di sesso femminile con ictus (dati non mostrati), mentre i decessi per bronchite cronica ed enfisema sono stati più frequenti tra i pazienti di sesso femminile ma non tra i pazienti di sesso maschile (dati non mostrati).,

Un grado di disabilità dopo un ictus che ha reso il paziente non idoneo alla terapia antineoplastica può anche aver giocato un ruolo nell’eccesso di mortalità da cancro, e questo fattore può allo stesso modo aver limitato le possibilità di un trattamento efficace di qualsiasi altra condizione, in tal modo contabilizzando in parte i tassi di mortalità in eccesso. Nello studio a Perth, la disabilità fisica prima di un ictus ha aumentato il rischio di morte dei pazienti colpiti da ictus; assumiamo che la disabilità post-ictus possa avere un effetto simile.

Le persone disabili possono anche avere un rischio maggiore di incidenti, in particolare cadute., Nello studio di Loor et al, 6 è stato riscontrato che 5 dei 62 pazienti deceduti (8%) sono morti per complicazioni dopo una frattura del femore. Si può solo ipotizzare che la depressione post-ictus potrebbe portare al suicidio.

In vista della definizione nel protocollo del Progetto MONICA dell’OMS di un evento stroke, abbiamo analizzato la probabilità di sopravvivenza dopo un ictus fatale per sottotipo di ictus e non per cause dirette o indirette di morte., Negli studi in cui è stata esaminata la causa diretta della morte entro 30 giorni dopo un primo ictus,la morte di 4-6 era dovuta a malattia cerebrovascolare nel 91% dei pazienti nel progetto di ictus della comunità di Oxfordshire e nell ‘ 85% nello studio di ictus della comunità di Perth. Loor et al6 hanno scoperto che solo 1 dei 58 pazienti non è morto per l’ictus indice. Uno studio a Rochester, Minn, 10 ha incluso un ictus di tipo incerto nelle analisi dell’infarto cerebrale perché si presumeva che la stragrande maggioranza dei pazienti avesse avuto un infarto cerebrale., Siamo stati tentati di raggiungere una conclusione simile per la nostra categoria di ictus mal definito perché le curve di sopravvivenza per infarto cerebrale verificato e ictus mal definito erano quasi identiche. Tuttavia, la coorte è stata stabilita durante un periodo in cui il neuroimaging è stato usato meno frequentemente di oggi. Una diagnosi esatta è stata stabilita più frequentemente nei pazienti più giovani che in quelli più anziani e si è ipotizzato che un workup completo sia stato eseguito più spesso per i pazienti che presentavano sintomi gravi e sospettati di avere sanguinamento intracranico.,

Poiché alcune diagnosi sono state stabilite dopo la morte, i tassi di sopravvivenza a breve termine per i pazienti con particolari sottotipi di ictus sono di parte. La prognosi a breve termine è stata considerata migliore per tutti i pazienti con infarto cerebrale rispetto a quelli in cui è stato diagnosticato questo sottotipo. Solo i tassi di sopravvivenza per i pazienti con emorragia subaracnoidea possono essere considerati imparziali. Questi pazienti costituivano il 6% del totale e riteniamo improbabile che ci fossero molti casi di questo sottotipo tra gli ictus mal definiti.,

I nostri risultati mostrano chiaramente che l’ictus è un’emergenza medica con un alto rischio di morte poco dopo l’esordio. Il pregiudizio di selezione nelle stime del rischio per i sottotipi di ictus non altera il fatto che l’ictus emorragico è più spesso fatale dell’infarto cerebrale, illustrando perché relativamente pochi casi di complicanze emorragiche possono bilanciare il guadagno terapeutico del trattamento rapido dell’infarto cerebrale.,

I nostri risultati suggeriscono che la probabilità di sopravvivenza a lungo termine era significativamente migliore per i pazienti con ictus ischemico o mal definito durante il 1987-1991 rispetto ai pazienti con insorgenza di ictus all’inizio del periodo di studio. Un miglioramento simile nella sopravvivenza nel tempo è stato riscontrato nella Svezia settentrionale.17 Nelle precedenti analisi di tutti gli ictus, 15 non abbiamo riscontrato una tendenza temporale positiva nella sopravvivenza a breve termine: i tassi di mortalità dei casi di 28 giorni corretti per età non sono cambiati in modo significativo durante il 1982-1991 e il miglioramento è stato limitato a coloro che sono sopravvissuti più a lungo., I nostri dati non offrono alcuna spiegazione specifica perché non avevamo informazioni sulla gravità dell’ictus o sulla comorbidità. Sappiamo, tuttavia, che i tassi di incidenza dell’ictus sono diminuiti.15 Riteniamo che questo sia in parte il risultato di una migliore prevenzione primaria, in particolare il controllo dell’ipertensione., La consapevolezza dei mezzi per prevenire le malattie cardiovascolari in generale è aumentata durante gli anni ‘ 80, ed è stato alla fine di questo decennio che il warfarin ha dimostrato di essere efficace nel prevenire l’ictus nei pazienti con fibrillazione arteriosa; questo è stato anche il momento in cui è stato introdotto il concetto di stroke unit dedicate. Nessuna unità di questo tipo era disponibile per i pazienti inclusi nel presente studio, ma crediamo fermamente che l’attenzione su un’adeguata gestione dell’ictus abbia avuto un’influenza positiva sulla cura del paziente.,

Abbiamo indicato la disabilità correlata all’ictus come una possibile spiegazione per l’eccesso di mortalità da altre malattie, cancro, incidenti e suicidio. Se questa ipotesi è vera, sottolinea la necessità di una migliore riabilitazione per ridurre al minimo la disabilità post-ictus. Il rischio più importante di sopravvissuti all’ictus è la malattia cerebrovascolare ricorrente, che era > 8 volte superiore a quella della popolazione di fondo e molto più pronunciata del rischio in eccesso di morte per altre cause, inclusa la cardiopatia ischemica., A nostro parere, questo è un argomento forte a favore di continuare e aumentare gli sforzi nel campo della prevenzione dell’ictus secondario.

L’incidenza di ictus è diminuita,15 e i risultati attuali suggeriscono che la sopravvivenza a lungo termine è migliorata in Danimarca durante un periodo in cui è diventato chiaro che l’ictus è un problema di salute pubblica. Questo miglioramento può essere il risultato di una migliore prevenzione, una migliore gestione o, più probabilmente, una combinazione dei due.

Note a piè di pagina