Tipi di HIV, gruppi, sottotipi e forme ricombinanti: errori nella replicazione, pressione di selezione e quasispecie

Abstract

L’HIV-1 è un virus scimpanzé che è stato trasmesso all’uomo da diversi eventi zoonotici con conseguente infezione da gruppi HIV-1 M–P, e in eventi di trasmissione paralleli da virus della scimmia mangabey fuligginosa che, Entrambi i virus hanno circolato nella popolazione umana per circa 80 anni. Nel paziente infetto, l’HIV muta e con l’eliminazione di alcuni virus mediante l’azione del sistema immunitario si formano singole quasispecie. Insieme alla selezione dei virus più adatti, la mutazione e la ricombinazione dopo la superinfezione con HIV da diversi gruppi o sottotipi hanno portato alla diversità dei loro modelli di distribuzione geografica. Nonostante l’elevata variabilità osservata, alcune parti essenziali del genoma dell’HIV sono altamente conservate., La diversità virale è ulteriormente facilitata in alcune parti del genoma dell’HIV dalla pressione di selezione del farmaco e può anche essere migliorata da diversi fattori genetici, tra cui l’HLA in pazienti provenienti da diverse regioni del mondo. I fattori genetici virali e umani influenzano la patogenesi. I fattori genetici virali sono proteine come Tat, Vif e Rev. I fattori genetici umani associati a un migliore esito clinico sono proteine come APOBEC, langerin, tetherin e chemochine receptor 5 (CCR5) e HLA B27, B57, DRB1*1303, KIR e PARD3B.

© 2012 S., Karger AG, Basilea

Origine dei tipi e dei gruppi di HIV e sua epidemiologia

HIV-1

L’HIV è suddiviso in due tipi, HIV-1 e HIV-2. L’HIV–1 è stato trasmesso all’uomo da almeno 4 trasmissioni zoonotiche, gruppi M-P, del corrispondente virus dello scimpanzé. Questa trasmissione è avvenuta intorno al 1930 (±20 anni), stimato dai dati filogenetici biologici molecolari disponibili . Il virus degli scimpanzé SIVcpz potrebbe risalire a molte migliaia di anni fa., È un virus ricombinante costruito nella sua parte gag e pol dal virus dell’immunodeficienza simiana (SIV) di scimmie mangabey dal cappuccio rosso (Cercocebus torquatus) e nella sua parte env da SIVgsn o SIVmon della scimmia spotnose maggiore (Cercopithecus nicticans) o mona (Cercopithecus mona), rispettivamente. Gli scimpanzé infetti da SIV nelle regioni dell’Africa centrale si sono evoluti in diverse sottospecie (Pan troglodytes troglodytes e P. troglodytes schweinfurthii). Dopo la separazione di gruppi di scimpanzé da grandi fiumi, i loro virus SIVcpz divergevano e solo i SIV di P., troglodytes gli scimpanzé troglodytes sembrano essere antenati dei vari HIV. La presenza di un retrovirus simile all’HIV in circa il 5% di questi animali indica una coevoluzione di ospite e virus per un lungo periodo di tempo . Nella maggior parte degli scimpanzé SIVcpz è apatogeno . SIVcpz non è stato finora trovato nelle sottospecie scimpanzé P. troglodytes vellerosus e P. troglodytes verus.

Come risultato della sua diffusione ed evoluzione nell’uomo, il gruppo HIV-1 M è stato suddiviso in sottotipi A–K, dove i sottotipi E e I mancano poiché sono forme ricombinanti circolanti (CRF) ., Secondo la relazione genetica ci sono 2 grandi lignaggi nei gruppi HIV, M e N, e O e P. Le persone che trasportano virus del gruppo N e P sono molto rare, con, attualmente in Camerun, circa 20 e 3 persone infette, rispettivamente. Le infezioni da virus del gruppo O sono prevalenti in circa lo 0,1-1% della popolazione sessualmente attiva in Camerun; alcuni individui infetti sono stati identificati anche nei paesi limitrofi del Gabon e della Guinea Equatoriale.

HIV-1 gruppo M ha una distribuzione mondiale con attualmente più di 35 milioni di persone infette., Una maggiore prevalenza di tutti i sottotipi si riscontra nell’Africa subsahariana, nel sottotipo B nell’America settentrionale e meridionale e nell’Europa occidentale, nel sottotipo A nell’Europa orientale, nel sottotipo C nell’Africa meridionale e in India e nel sottotipo A/E (CRF01) nel sud-est asiatico . Gruppo M sottotipo C è in tutto il mondo il più diffuso HIV-1, ma sottotipi rari possono verificarsi in tutti i paesi.

Strumenti diagnostici, cioè, test per la rilevazione di anticorpi, misurazione della carica virale di resistenza e determinazione, sono principalmente a base di sottotipo B; questo aspetto deve essere considerato insieme con il fatto che altri sottotipi sono prevalenti in alcuni paesi del mondo, quando le prove vengono interpretati come pure nella scelta di farmaci per il trattamento del paziente, cioè non-nucleosidici della trascrittasi inversa, inibitori per sottotipo C.

HIV-2

L’origine di HIV-2 è SIVsmm, il SIV di fumaggine cercocebo scimmie (Cercocebus atys) in Africa Occidentale ., Oggi l’HIV-2 è diviso nei gruppi A-H, di cui A e B sono i più diffusi e forse gli unici patogeni. La spiegazione più semplice per la presenza di questi gruppi negli esseri umani è che la trasmissione zoonotica indipendente e separata di un virus di ciascun gruppo agli esseri umani e l’ulteriore diffusione tra gli esseri umani per trasmissione sessuale. I calcoli dei dati della sequenza dell’acido nucleico hanno stimato la data di introduzione dell’HIV-2 nell’uomo al 1940 (±20 anni), che è molto vicina all’introduzione prevista dell’HIV-1 ., L’HIV-2 è meno patogeno dell’HIV-1, il che si traduce in un periodo prolungato fino a quando non si sviluppano i segni di immunodeficienza e AIDS e una velocità di trasmissione da madre a figlio di circa il 7‰ al 2%, rispetto al 10-40% in quelli infetti da HIV-1 . La prevalenza di HIV-2 in alcune comunità africane ha raggiunto circa il 10-16% nel tempo, ma questo è attualmente superato da HIV-1 . L’HIV-2 è raro al di fuori dell’Africa occidentale, del Mozambico, dell’Angola e dell’India sud-occidentale., Alcune persone potrebbero essere coinfettate con entrambi i virus, e l’HIV-2 non induce l’immunità per prevenire la superinfezione da HIV-1, né viceversa ; i pazienti doppiamente infetti sviluppano un’immunodeficienza e tutti i segni dell’AIDS prima. Fino ad ora, un virus ricombinante composto da parti di HIV-1 e HIV-2 non è stato trovato negli esseri umani.

Tasso di mutazione e quasispecie

Il ciclo di replicazione dell’HIV all’interno del citoplasma di un linfociti T CD4 suscettibile, macrofagi o cellule dendritiche inizia dopo l’ingresso nella cellula e la scissione del nucleo seguita dalla sintesi di un nuovo ceppo di DNA., La trascrittasi inversa (RT) sintetizza il primo ceppo di DNA utilizzando l’RNA virale come modello. Dopo la digestione dell’RNA mediante l’attività della RNasi, l’RT sintetizza il secondo filamento complementare. Infine, la molecola di DNA a doppio filamento (DNA provirale) viene rilasciata nel nucleo e integrata nel genoma della cellula ospite umana .,

La parte RT della polimerasi ha alcune peculiarità enzimatiche: in primo luogo, un’attività soggetta a errori durante la trascrizione di RNA-DNA che è combinata con una preferenza per incorporare G a favore di A , e in secondo luogo, per saltare e attaccare su alcuni acidi nucleici vicini in modo che le delezioni, e in una certa misura Il tasso di errore è di circa 1 su 10.000 nucleotidi , il che significa che in ogni ciclo di replicazione in cui è coinvolta la trascrizione inversa, statisticamente un falso nucleotide è incorporato nel genoma dell’HIV., Alcune parti delle configurazioni 3-dimensionali degli enzimi e delle proteine strutturali dell’HIV sono essenziali per la funzione. Queste regioni sono altamente conservate, mentre altre parti sono tolleranti alle mutazioni. Esempi di strutture altamente conservate sono parti di ripetizioni a lungo termine, parti enzimatiche attive della RT e dell’integrasi e parti proteiche p24 necessarie per la condensazione del nucleo; esempi di ipervariabilità sono parti delle proteine dell’involucro gp120 e gp41, in particolare il ciclo V3 in gp120 .,

Pressione di selezione da parte dei farmaci antiretrovirali

Il trattamento antiretrovirale con inibitori nucleosidici della RT induce una pressione di selezione in parti della RT vicine alla tasca enzimatica in una direzione tale che l’enzima wild-type è inibito dai farmaci e quindi gli HIV che trasportano RT wild-type non vengono più prodotti. Ceppi di HIV con un enzima mutato che sono resistenti al farmaco continuerà a replicarsi e adattarsi, e la maggior parte replicare veloce come il virus wild-type., In modo simile, un ceppo HIV mutato può sfuggire all’azione del sistema immunitario che è favorito quando si trovano mutazioni casuali nella proteina gp120, specialmente nella corona del ciclo V3. Di solito per i primi 5 anni dopo l’infezione, quei ceppi di HIV che non vengono eliminati dall’azione immunitaria continuano a replicarsi e contribuiranno alla popolazione di quasispecie HIV trovata nel compartimento sessuale e cerebrale e nel sangue .

Infine, ci sono alcune parti del genoma dell’HIV, regioni non codificanti (ripetizione lungo terminale) o codificanti per proteine, ad esempio, proteine accessorie, dove le mutazioni sono tollerate. Come conseguenza della rapida replicazione dell’HIV, una nuvola di virus mutati si accumula dopo i primi 6 mesi nell’organismo della persona infetta da HIV. Le quasispecie formate sono tutte ancora, ad esempio, HIV-1 M sottotipo B. Alcuni di questi membri delle quasispecie HIV vengono eliminati dal trattamento antiretrovirale con un tempo di emivita di decadimento in cellule CD4 attivate a riposo e monociti CD14+ di circa 20 mesi ; nel frattempo, i nuovi HIV sono generati da nuove mutazioni e cresceranno e sostituiranno la popolazione circolante ., Questo ciclo di generazione di nuove quasispecie è in corso fino al raggiungimento della fase di AIDS, quando finalmente una popolazione diventa dominante e causa una grave deplezione delle cellule CD4. La formazione di quasispecie non è limitata all’HIV, ma può essere osservata anche in altre infezioni croniche con virus a RNA, ad esempio influenza, epatite C e picornavirus .

Ricombinazione

Un’azione frequente di un retrovirus per allargare il suo repertorio genetico è la formazione di ricombinanti., Quando una cellula viene infettata da due virus HIV-1 geneticamente diversi, l’RT può utilizzare entrambi i modelli di RNA per la sintesi del primo filamento. Di conseguenza, si forma un virus ricombinante che ospita parti del genoma del ceppo 1 e del ceppo 2. Un evento di ricombinazione in una cellula si verifica in 1 su 400 particelle HIV prodotte . Potrebbero esserci alcune regioni di preselezione in cui si verifica . La ricombinazione tra i diversi membri di una quasispecie, compresi i ceppi resistenti ai farmaci, è un evento frequente., Un HIV ricombinante di nuova formazione potrebbe essere molto stabile come nel caso del virus scimpanzé che è l’origine dell’HIV-1, per il CRF01 che è un ricombinante di A ed E, per il CRF02 che è un ricombinante di A e G e per il CRF17 che non è cambiato durante i 20 anni di follow-up in Camerun .

Nuovi ricombinanti che si verificano dopo il 1990 tra diversi sottotipi del gruppo M sono stati trovati frequentemente in tutto il mondo come CRF07 e 08 (BC) in Cina, CRFF12, 28 e 29 (BF) in Argentina e Brasile, o miscele di 3 sottotipi diversi ., Ricombinanti tra il gruppo M e il gruppo O sono stati trovati in Camerun. Come accennato in precedenza, non sono stati trovati ricombinanti naturali tra HIV-1 e HIV-2, nonostante il fatto che questi possano essere formati artificialmente in laboratorio . La ricombinazione è un evento frequente in altri virus a RNA, ad esempio flavivirus, virus influenzale (riassortimento) e reovirus .

Superinfezione

Livello cellulare

Dopo l’ingresso in una cellula, l’HIV altera il metabolismo cellulare., Una delle azioni innescate dalla proteina Nef è l’internalizzazione delle molecole CD4 espresse sulla superficie della cellula, accompagnata dall’inibizione o dal ritardo del trasporto di molecole CD4 di nuova sintesi alla membrana cellulare . Con questo meccanismo, la superinfezione di una cellula già infetta con un ulteriore HIV è compromessa ma continua ancora .

Livello del paziente

È stata osservata frequentemente la superinfezione di una persona con infezione da HIV con HIV di nuova acquisizione, ad esempio per trasmissione sessuale ., L’immunità stabilita dal primo ceppo HIV infettante rimane incompleta a causa della mutazione virale, che a sua volta è dovuta alla mancanza di anticorpi neutralizzanti in modo efficiente e linfociti CD8 innescati incapaci di uccidere tutte le cellule infette da HIV, specialmente quelle nei siti del santuario . Pertanto, un ceppo multi-farmaco-resistente è anche in grado di superinfettare un paziente con infezione da HIV e, di conseguenza, un profilo HIV multi-farmaco-resistente può essere visto durante il follow-up in un paziente che in precedenza aveva un virus con un profilo di farmaco suscettibile .,

Repertorio genetico che influenza la replicazione dell’HIV

Fattori virali

Diverse proteine accessorie supportano e accelerano la replicazione dell’HIV che di solito è chiamata fitness virale . La più efficace di queste proteine è Tat, che agisce come transattivatore trascrizionale virale, Rev, che regola il trasporto dell’RNA e Vif, che promuove la maturazione virale e il rilascio dalla cellula. Nessuna di queste 3 proteine è coinvolta nella formazione di resistenza ai farmaci.,

Fattori umani

A causa di mutazioni (polimorfismo a singolo nucleotide) nel genoma umano il background genetico è eterogeneo.,e II proteina transmembrana di Langerhans, cellule delle mucose e dell’epidermide che si lega da una lectina-mannosio azione per l’HIV glicoproteine e accelera il processo di interiorizzazione e la successiva degradazione della particella , tetherin – CD317, un cellulare umana di proteine in grado di inibire la replicazione dell’HIV da interferire con la Vpu, catturando l’appena rilasciato HIV particelle alla superficie delle cellule e la forzatura di endocitosi e la degradazione e CCR5 – chemokine receptor 5, che, quando manca alla superficie delle cellule, ritardi dei linfociti allegato di HIV R5 ceppi che lo utilizzano come un coreceptor insieme con la molecola CD4 ., La capacità di un virus R5 di aderire al motivo aminoacidico del ciclo V3 di gp120 può essere facilmente determinata dal sequenziamento dell’acido nucleico e quindi la capacità inibitoria di maraviroc, ad esempio, può essere determinata . I fattori genetici umani del sistema immunitario che influenzano la progressione della malattia da HIV sono le molecole di HLA, HLA B27, B5901 e DRB1*1303 . Ulteriori fattori genetici associati al polimorfismo a singolo nucleotide che potrebbero essere protettivi o miglioranti sono stati trovati in PARD3B, RANTES e KIR .,

Entrambi i fattori genetici virali e umani contribuiscono alla patogenesi dell’HIV e alcuni dei fattori virali sono abitualmente identificati dal sequenziamento dell’acido nucleico come obiettivi per stimare e migliorare l’esito del paziente con infezione da HIV. Analizzare i fattori genetici umani oltre a CCR5, APOBEC e HLA potrebbe essere una sfida futura per coloro che sono coinvolti nella determinazione della resistenza ai farmaci HIV.

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