US Pharm. 2014;39(6)(Farmaci generici suppl):22-28.
Gli inibitori della HMG-CoA reduttasi, più comunemente noti come statine, sono alcuni dei farmaci più prescritti negli Stati Uniti.1 Il loro meccanismo d’azione comporta la riduzione delle lipoproteine a bassa densità (LDL) o del colesterolo “cattivo”. Le statine si distinguono da altri farmaci che abbassano le LDL dall’esistenza di più studi clinici che mostrano una riduzione degli eventi cardiovascolari che nessun’altra classe di farmaci che mira al colesterolo è stata in grado di replicare., Si propone che le statine abbiano effetti pleiotropici; cioè, le loro azioni nel corpo provocano più di una semplice riduzione delle LDL. Tali azioni includono il miglioramento della funzione endoteliale, la stabilizzazione della placca aterosclerotica e l’inibizione dell’infiammazione.2 Quindi, a causa di questi effetti pleiotropici, le statine possono fornire ulteriori benefici cardiovascolari; anche questi non sono stati replicati con altre classi di farmaci che abbassano le LDL. Sono state pubblicate nuove linee guida per il trattamento dell’iperlipidemia che possono influenzare i medici a utilizzare le statine in più pazienti., Questa recensione riassume l’evidenza, i profili degli effetti avversi e il costo delle diverse statine disponibili come prodotti generici negli Stati Uniti
I principali studi clinici sulle statine generiche
Diverse statine genericamente disponibili sono state studiate prospetticamente negli anni 1990 e 2000 per determinare i loro benefici cardiovascolari. Il beneficio dell’uso di statine nella prevenzione degli eventi cardiovascolari e della morte è stato replicato più volte negli studi clinici, alcuni dei quali sono evidenziati nella Tabella 1.,3-19 Sono stati utilizzati diversi metodi di studio, inclusi i gruppi di controllo con placebo, statine a dose elevata rispetto a dose moderata, cure usuali e studi in aperto., Ad alte dosi, ad alta intensità di trattamento statina ha dimostrato di avere un miglioramento dei risultati in pazienti che avevano sperimentato sindromi coronariche acute, o che aveva una consolidata storia di malattia cardiovascolare nei seguenti prove: il Trattamento di Nuovi Target (TNT); Alte dosi di Atorvastatina vs Solita dose di Simvastatina per la Prevenzione Secondaria Dopo Infarto Miocardico (IDEALE); e Pravastatina o Atorvastatin Valutazione e l’Infezione, la Terapia—la Trombolisi nell’Infarto Miocardico (DIMOSTRARE-SI TIMI 22).,6-8 Studi di prevenzione primaria con statine di moderata intensità hanno anche evidenziato il beneficio dell’uso di statine in quei pazienti a più alto rischio di sviluppare malattie cardiovascolari. Molti di questi studi, tra cui l’Anglo—Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA); Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS); Atorvastatin Study for Prevention of Coronary Heart Disease Endpoints (ASPEN); e Heart Protection Study (HPS) includevano analisi secondarie di coorti diabetiche.,3-5, 18 Mentre la maggior parte degli studi originali non sono stati alimentati per identificare la significatività statistica in queste coorti diabetiche, c’è una chiara tendenza statistica che mostra che la prevenzione primaria delle malattie cardiovascolari con statine nei pazienti con diabete migliora anche i risultati.
Il trattamento AHA e ACC e gestione delle linee guida iperlipidemia
L’American Heart Association (AHA) e l’American College of Cardiology (ACC) hanno pubblicato un aggiornamento alle linee guida del gruppo di trattamento per adulti (ATP III) sul trattamento e la gestione dell’iperlipidemia nel novembre 2013.,20 Queste linee guida si concentrano su approcci basati sull’evidenza per gestire l’iperlipidemia e ridurre il rischio di malattia cardiovascolare aterosclerotica (ASCVD) quasi esclusivamente attraverso l’uso di statine. Gli autori sottolineano l’importanza di concentrarsi sull’intensità della terapia con statine per ottenere benefici cardiovascolari piuttosto che mirare a specifici obiettivi LDL. L’esito primario degli studi con statine è stato l’impatto di una dose target di statine e la conseguente riduzione della morte cardiovascolare, dell’infarto miocardico non fatale e/o dell’ictus., I critici delle nuove linee guida suggeriscono che seguendo queste raccomandazioni, più persone soddisfano i criteri per ricevere la terapia con statine attraverso la sovrastima del calcolatore del fattore di rischio ASCVD fornito.21,22
Come mostrato nella Tabella 2, praticamente tutti i pazienti con diabete mellito (DM), una LDL al basale superiore a 190 mg / dL o una storia di ASCVD devono essere trattati con una statina., Utilizzando il calcolatore del fattore di rischio della linea guida ACC/AHA, qualsiasi maschio bianco di età superiore ai 63 anni (oltre 66 anni per gli uomini afroamericani) o qualsiasi femmina bianca di età superiore ai 71 anni (oltre 70 anni per le donne afroamericane) con livelli ottimali di fattore di rischio dovrebbe assumere una statina.23 Se una persona ha ipertensione, alta LDL, bassa lipoproteina ad alta densità (HDL) o è un fumatore corrente, le statine sono raccomandate in età più giovane.,Insieme alla raccomandazione di iniziare una statina in questi pazienti sono ulteriori raccomandazioni per l’intensità della terapia con statine sulla base della riduzione LDL osservata (bassa, moderata o alta). La tabella 3 elenca le diverse statine e la loro rispettiva intensità, come definito dalle nuove linee guida.20 Poiché l’adozione delle nuove linee guida può comportare un aumento del numero di prescrizioni per le statine, è probabile che gli effetti avversi e il costo siano fonte di preoccupazione per molti pazienti.,
Effetti avversi delle statine
Nonostante l’abbondanza di prove a sostegno del beneficio cardiovascolare delle statine, una preoccupazione comune dei pazienti e dei fornitori è il potenziale di eventi avversi con l’uso di statine. La mialgia, la miopatia e la rara incidenza di rabdomiolisi sono ben noti effetti avversi delle statine.Sorprendentemente, i tassi di eventi avversi con statine non erano statisticamente significativi nella maggior parte degli studi controllati con placebo.25 Una meta-analisi è stata condotta nel 2006 per identificare potenziali effetti avversi inosservati dagli sperimentatori.,È stato determinato che l’uso di statine era associato ad un aumentato rischio di eventi correlati alla miopatia, aumento della creatinfosfochinasi e aumento dei test di funzionalità epatica rispetto al placebo. Tuttavia, gli autori notano che per 1.000 pazienti trattati con una statina, 37 eventi cardiovascolari sarebbero prevenuti e si sarebbero verificati 5 eventi avversi. È stato anche notato che negli studi inclusi, il numero necessario per il danno (NNH) per la miopatia correlata alle statine era 3.400 e l’NNH per la rabdomiolisi era 7.428., La probabilità di eventuali eventi avversi sembrava essere più alta con atorvastatina, seguita da un rischio uguale con simvastatina, pravastatina e lovastatina. Fluvastatina sembrava avere il rischio più basso.25
Il rischio di DM incidente con la terapia con statine ha iniziato a emergere a metà degli anni 2000, in particolare quando gli investigatori dello studio JUPITER hanno notato un aumento statisticamente significativo di DM di nuova diagnosi nel braccio di rosuvastatina.26 Sono state condotte diverse meta-analisi per identificare il significato del rischio di DM negli studi che hanno esaminato tutte le statine.,27-30 Una meta-analisi pubblicata nel 2013 ha concluso un basso rischio di nuova insorgenza di DM con pravastatina 40 mg, un rischio moderato con atorvastatina 80 mg e il rischio più alto con rosuvastatina 20 mg, sebbene nessuno dei rischi osservati fosse statisticamente significativo.28 Una seconda meta-analisi pubblicata nel 2013 ha confrontato il rischio relativo di DM incidente tra pravastatina e tutte le altre statine.Questi autori hanno riscontrato che atorvastatina, rosuvastatina e simvastatina presentano un aumento del rischio relativo statisticamente significativo nella nuova insorgenza di DM rispetto alla pravastatina., Mentre i risultati delle meta-analisi sembravano mostrare che gli utenti di statine hanno un rischio significativamente aumentato di DM, i benefici della prevenzione degli eventi cardiovascolari e della morte superano questo rischio.27-30
Confronti dei costi delle statine generiche
Delle sei statine che dimostrano evidenza clinica per la prevenzione di eventi cardiovascolari e / o morte, cinque sono disponibili genericamente. Al momento della stampa, lovastatin è l’unica opzione disponibile sui formulari generici a basso costo (cioè la “lista da 4 dollari”) di catene come Walmart e Target., Pravastatina è stata precedentemente inclusa in questi formulari, ma è stata rimossa nel gennaio 2014. La pravastatina e la simvastatina sono incluse in alcuni formulari regionali della catena farmaceutica, ma la pravastatina tende ad essere più costosa della lovastatina o della simvastatina, come mostrato nella Tabella 4.
Sebbene l’atorvastatina sia diventata disponibile come prodotto generico nel 2012, è ancora relativamente più costosa rispetto alle altre statine generiche.31 Walmart ha iniziato a pubblicizzare forniture di 30 giorni di atorvastatina per $30; tuttavia, questo è ancora significativamente più costoso delle statine alternative., Sfortunatamente, l’atorvastatina è l’unica statina generica inclusa nella categoria di trattamento ad alta intensità. Pertanto, un paziente con malattia coronarica (CHD) o una storia di un evento cardiovascolare che ha limitazioni finanziarie e richiede un trattamento con una statina ad alta intensità può essere limitato a un’opzione di trattamento di intensità moderata.
Nel marzo 2013 è stato stipulato un accordo transattivo tra AstraZeneca, il produttore di Crestor (rosuvastatina) e la società farmaceutica Actavis per i diritti di produzione di rosuvastatina generica.,32 Come parte dell’insediamento, Actavis è autorizzato a iniziare a produrre rosuvastatina il 2 maggio 2016.
Conclusione
Le statine hanno avuto un impatto significativo nella prevenzione delle malattie cardiovascolari e della morte cardiovascolare, come dimostrato in diversi studi clinici. La disponibilità generica di statine consente ai pazienti di permettersi il trattamento. Tuttavia, il costo può ancora essere un problema se è indicata una statina ad alta intensità, come l’atorvastatina.
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