Uso di droghe in gravidanza; un punto su cui riflettere!

*Autore Corrispondente: Punam Sachdeva
Dipartimento di Farmacologia, A. R., College of Pharmacy, Vallabh Vidyanagar-388 120, India
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Abstract

La gravidanza è una condizione fisiologica speciale in cui il trattamento farmacologico presenta una preoccupazione speciale perché la fisiologia della gravidanza influenza la farmacocinetica dei farmaci utilizzati e alcuni farmaci possono raggiungere il feto e causare danni. Evitare completamente il trattamento farmacologico in gravidanza non è possibile e può essere pericoloso perché alcune donne entrano in gravidanza con condizioni mediche che richiedono un trattamento continuo ed episodico (ad esempio asma, epilessia, ipertensione)., Anche durante la gravidanza possono svilupparsi nuovi problemi medici e quelli vecchi possono essere esacerbati (ad esempio emicrania, mal di testa) che richiedono una terapia farmacologica. Il fatto che alcuni farmaci somministrati durante la gravidanza possano rivelarsi dannosi per il nascituro è uno dei problemi classici nel trattamento medico. Nel 1960 le donne incinte che hanno ingerito talidomide hanno dato alla luce bambini con focomalia. Sono noti vari altri esempi di effetti teratogeni dei farmaci. È stato documentato che le anomalie congenite causate da farmaci teratogeni umani rappresentano meno dell ‘ 1% delle anomalie congenite totali., Quindi, nel 1979, la Food and Drug Administration ha sviluppato un sistema che determina il rischio teratogeno dei farmaci considerando la qualità dei dati degli studi sugli animali e sull’uomo. La FDA classifica vari farmaci usati in gravidanza in cinque categorie, categorie A, B, C, D e X. La categoria A è considerata la categoria più sicura e la categoria X è assolutamente controindicata in gravidanza. Questo fornisce una guida terapeutica per il clinico. Questo articolo si concentra su vari aspetti relativi all’uso di droghe durante la gravidanza.,

Parole chiave

Farmaci teratogeni, fisiologia della gravidanza, categorie di farmaci FDA, uso di droghe in gravidanza

Introduzione

In gravidanza il trattamento farmacologico presenta una preoccupazione speciale a causa della minaccia di potenziali effetti teratogeni del farmaco e degli aggiustamenti fisiologici nella madre in risposta alla gravidanza . La fisiologia della gravidanza influenza la farmacocinetica dei farmaci utilizzati e alcuni farmaci possono raggiungere il feto e causare danni ., La preoccupazione per l’uso di farmaci durante la gravidanza e l’allattamento è stata influenzata da eventi storici, tra cui la crisi di talidomide nel 1960 e gli effetti teratogeni scoperti relativi all’uso di dietilstilboestrolo nel 1971 . Questi eventi hanno portato la Food and Drug Administration degli Stati Uniti a stabilire severe normative in materia di etichettatura dei farmaci, l’uso di farmaci in gravidanza, che richiedono dimostrazioni di sicurezza ed efficacia di qualsiasi farmaco prima che diventi disponibile in commercio .

Cambiamenti fisiologici in gravidanza

La gravidanza si verifica quando uno sperma penetra in un uovo.,Questo è chiamato fecondazione e di solito avviene nella tuba di Falloppio della donna. L’uovo fecondato inizia immediatamente a dividersi in un gruppo crescente di cellule. Tra 5-7 giorni dopo l’ovulazione l’ovulo fecondato si innesta nella parete dell’utero e inizia a formare la placenta. La placenta mantiene e nutre il bambino consentendo il trasferimento di O2, CO2, aminoacidi, grassi, vitamine e minerali dal sangue della madre. Consente inoltre il trasferimento di sostanze di scarto dal bambino in crescita., Dal momento dell’impianto nella parete dell’utero fino a circa ottava settimana di vita il bambino è conosciuto come embrione. Lo sviluppo è rapido durante questa fase mentre le cellule specializzate iniziano a formare gli organi vitali, il sistema nervoso, le ossa, i muscoli e il sangue. Dopo l’ottava settimana di gravidanza il bambino in via di sviluppo è chiamato feto. È lungo 2,4 cm con la maggior parte degli organi interni formati e le caratteristiche esterne come occhi, naso, bocca e orecchie iniziano ad apparire .

Mentre il feto e la placenta crescono e pongono una domanda crescente sulla madre, si verificano alterazioni fenomenali nel metabolismo., I cambiamenti fisici più evidenti sono l’aumento di peso e la forma del corpo alterata. L’aumento di peso è dovuto all’aumento del volume del tessuto mammario, del sangue e dell’acqua sotto forma di liquido extra vascolare ed extra cellulare. La deposizione di grassi e proteine e l’aumento dell’acqua cellulare vengono aggiunti ai depositi materni. L’aumento di peso medio durante la gravidanza è di 12,5 kg. Durante la gravidanza normale l’aumento di peso di 1 kg è dovuto alle proteine. Anche i livelli di albumina plasmatica sono diminuiti e i livelli di fibrinogeno sono aumentati. Il grasso corporeo totale aumenta durante la gravidanza., Durante la seconda metà della gravidanza i lipidi plasmatici aumentano ma i trigliceridi, il colesterolo e le lipoproteine diminuiscono subito dopo il parto. Il rapporto tra LDL e HDL aumenta durante la gravidanza .

Come un farmaco colpisce il feto dipende dallo stadio di sviluppo del feto e dalla forza e dalla dose del farmaco . Esistono informazioni limitate sugli effetti dei farmaci nel periodo di concepimento e impianto. Si suggerisce che le donne che sono a rischio di concepire o che desiderano rimanere incinte dovrebbero ritirare tutti i farmaci non necessari 3-6 mesi prima del concepimento ., Alcuni farmaci assunti all’inizio della gravidanza (15-21 giorni dopo la fecondazione) durante il periodo di blastogenesi possono agire in modo tutto o niente; uccidendo il feto o non influenzandolo affatto. Durante questa fase iniziale il feto è altamente resistente ai difetti alla nascita. Il feto è altamente vulnerabile ai difetti alla nascita tra 3a settimana e 8a settimana dopo la fecondazione; che è il periodo di organogenesi. Tutti i principali organi iniziano a svilupparsi durante questo periodo., I farmaci che raggiungono il feto durante questa fase possono causare un aborto spontaneo, un evidente difetto alla nascita o un difetto permanente ma sottile, che viene notato più tardi nella vita. Alla 9a settimana l’embrione viene indicato come un feto. Lo sviluppo durante questo periodo è principalmente maturazione e crescita. L’esposizione ai farmaci durante questo periodo non è associata a gravi malformazioni congenite, ma possono alterare la crescita e la funzione degli organi e dei tessuti normalmente formati .

L’effetto di un farmaco dipende anche dalla dose che raggiunge il feto., Questa dose è influenzata dalla dose materna, dalla distribuzione del farmaco nel flusso sanguigno materno, dalla funzione placentare, dallo stato genetico e fisiologico materno e fetale, nonché dall’esposizione ad altri farmaci, sostanze chimiche o rischi ambientali .

Farmacocinetica in gravidanza

I cambiamenti fisiologici unici della gravidanza influenzano la farmacocinetica dei farmaci usati dalle donne in gravidanza. Durante la gravidanza il volume plasmatico di una donna aumenta del 30-50% e la gittata cardiaca e la velocità di filtrazione glomerulare aumentano anche in proporzione simile., Questi fattori contribuiscono ad abbassare la concentrazione circolante di alcuni farmaci (specialmente quelli escreti per via renale) in una donna incinta e possibilmente ai livelli di farmaci subterapeutici. Inoltre vi è un aumento del grasso corporeo durante la gravidanza; che aumenta il volume di distribuzione dei farmaci liposolubili. Una diminuzione della concentrazione plasmatica di albumina durante la gravidanza aumenta il volume di distribuzione per i farmaci altamente legati alle proteine, ad esempio gli anticonvulsivanti. Ma i farmaci non legati vengono espulsi più rapidamente dai reni e dal fegato; e questo compensa l’effetto di un aumento del volume di distribuzione., A causa dell’effetto del progesterone, il tempo di svuotamento gastrico è diminuito in particolare nel terzo trimestre ritardando così l’inizio dell’effetto del farmaco .

L’uso concomitante di altri farmaci comuni durante la gravidanza come antiacidi, ferro e vitamine potrebbe anche legare e inattivare alcuni farmaci. L’assorbimento intramuscolare della droga è generalmente più rapido dovuto flusso sanguigno aumentato; che migliora l’assorbimento sistemico della droga ed il tasso di inizio di azione . Infine estrogeni e progesterone alterano l’attività degli enzimi epatici; che può aumentare l’accumulo di droga o diminuire l’eliminazione di alcuni farmaci .,

Trasferimento placentare di farmaci

La placenta; il prodotto del concepimento è l’unità funzionale tra sangue fetale e sangue materno. Le funzioni della placenta includono nutrizione, respirazione, metabolismo, escrezione e attività endocrina per mantenere il benessere fetale e materno. Affinché un farmaco causi un effetto teratogeno o farmacologico sul feto, deve attraversare dalla circolazione materna alla circolazione fetale attraverso la placenta per diffusione ., La velocità di trasferimento dipende dalle proprietà chimiche del farmaco come il legame proteico, la differenza di pH, la solubilità lipidica e il peso molecolare del farmaco . Solo il farmaco libero non legato attraversa la placenta. Durante la gravidanza l’albumina plasmatica materna diminuisce mentre l’albumina fetale aumenta. Di conseguenza la concentrazione di farmaco libero aumenta che attraversa la placenta per raggiungere il feto. Il pH fetale è leggermente più acido del pH materno e quindi le basi deboli hanno maggiori probabilità di attraversare la placenta . I farmaci moderatamente liposolubili possono facilmente diffondersi attraverso la membrana placentare.,

I farmaci a basso peso molecolare (<500 g/mol) si diffondono liberamente attraverso la placenta. I farmaci con un peso molecolare più elevato (tra 500-1000 g/mol) attraversano la placenta meno facilmente, mentre alcuni farmaci con un peso molecolare elevato (>1000 g/mol) non attraversano la membrana placentare . Il trasferimento transplacentare dei farmaci aumenta nel terzo trimestre a causa dell’aumento del flusso sanguigno materno e placentare, della diminuzione dello spessore e dell’aumento della superficie della placenta .,

Gravidanza e uso di droghe

I farmaci svolgono un ruolo importante nel miglioramento della salute umana e nella promozione del benessere. Tuttavia, per produrre l’effetto desiderato, devono essere sicuri, efficaci e devono essere utilizzati razionalmente . In generale, i farmaci a meno che non sia assolutamente necessario non dovrebbero essere usati durante la gravidanza perché i farmaci assunti da una donna incinta possono raggiungere il feto e danneggiarlo attraversando la placenta, la stessa via intrapresa dall’ossigeno e dai nutrienti, necessari per la crescita e lo sviluppo del feto .,

Mentre evitare farmaci durante la gravidanza può essere desiderabile, spesso non è possibile e può essere pericoloso perché alcune donne entrano in gravidanza con condizioni mediche che richiedono un trattamento continuo ed episodico (ad esempio asma, epilessia, ipertensione). Anche durante la gravidanza possono svilupparsi nuovi problemi medici e quelli vecchi possono essere esacerbati (ad esempio emicrania) che richiedono una terapia farmacologica. La mancata gestione di condizioni come queste può influire sulla salute sia della madre che del suo bambino ., Anche alcuni farmaci come vitamine, minerali, ferro e integratori alimentari sono essenziali per la salute della donna incinta e del feto. È stato riferito che circa l ‘ 8% delle donne in gravidanza ha bisogno di un trattamento farmacologico a causa di varie malattie croniche e complicazioni legate alla gravidanza . Molte donne assumono farmaci nelle prime settimane di gravidanza prima di rendersi conto di essere incinta. Circa il 59% delle donne in gravidanza viene prescritto un farmaco diverso da un integratore vitaminico o minerale. Circa il 13% delle donne in gravidanza prende un integratore alimentare a base di erbe ., Più del 90% delle donne incinte assumono farmaci da prescrizione o senza prescrizione medica (da banco) o usano droghe sociali come tabacco o alcol o droghe illecite a volte durante la gravidanza . Il fatto che alcuni farmaci somministrati durante la gravidanza possano rivelarsi dannosi per il nascituro è uno dei problemi classici nel trattamento medico .

Le donne in gravidanza sono di solito escluse dagli studi medici e i risultati degli studi sugli animali non devono essere applicati alla popolazione umana., Quindi trattare le donne incinte con alcuni farmaci è un problema e la maggior parte dei medici ha un approccio piuttosto limitato all’uso di droghe durante la gravidanza. La paura di causare danni fetali e la morte attraverso l’uso di farmaci in gravidanza ha portato a molte sfide per la ricerca clinica sulla sicurezza dei farmaci in gravidanza. Pertanto le informazioni sulla sicurezza dei farmaci in gravidanza sono effettivamente ottenute attraverso case report, studi epidemiologici e studi sugli animali; tutti hanno limitazioni, che rendono difficile determinare i rischi di un uso di droga durante la gravidanza .,

Uno studio del 2001 ha rilevato che non vi erano sufficienti informazioni sul rischio o sulla sicurezza di oltre il 90% di farmaci approvati dalla FDA tra il 1980 e il 2000 se assunti durante la gravidanza. Ciò rende difficile per le donne e gli operatori sanitari decidere se utilizzare i farmaci durante la gravidanza o meno .

Nonostante la scarsità di informazioni sulla sicurezza dei farmaci in gravidanza, le statistiche sui farmaci da banco (OTC) e da prescrizione utilizzati in gravidanza indicano che l’uso di droghe in gravidanza è ampiamente diffuso . Circa il 2-3% di tutti i difetti alla nascita derivano dall’uso di droghe., Tuttavia i farmaci sono a volte essenziali per la salute delle donne in gravidanza e del feto. Un operatore sanitario può raccomandare alle donne di assumere determinate vitamine e minerali durante la gravidanza . I farmaci sono anche usati per il trattamento di alcuni sintomi comuni associati alla gravidanza come dolori e dolori, nausea e vomito ed edema . I farmaci possono anche essere prescritti per trattare le condizioni che si verificano durante ma non correlate alla gravidanza come infezioni respiratorie superiori, infezioni del tratto urinario e disturbi gastrointestinali per citarne alcuni., Anche la donna incinta può utilizzare farmaci per trattare condizioni croniche preesistenti come epilessia, ipertensione o disturbi psichiatrici o per trattare disturbi legati alla gravidanza come l’ipertensione indotta dalla gravidanza, per indurre il travaglio o per facilitare la maturità polmonare nel feto che dovrebbe essere consegnato pretermine . Anche questa popolazione di pazienti può essere esposta a qualsiasi altro agente che possa avere un effetto negativo sul feto . Diventa quindi importante esaminare il modello di uso di droghe in gravidanza per vedere in che misura ci possono essere margini di miglioramento alla luce delle conoscenze attuali .,

Come i farmaci influenzano il feto

I farmaci che una donna incinta assume possono influenzare il feto in diversi modi. Possono agire direttamente sul feto causando danni o sviluppo anormale che porta a difetti alla nascita o alla morte. Possono anche alterare la funzione della placenta di solito restringendo i vasi sanguigni e riducendo l’apporto di sangue di ossigeno e sostanze nutritive al feto dalla madre e quindi con conseguente un bambino che è sottopeso e sottosviluppato., Inoltre possono indurre i muscoli dell’utero a contrarsi con forza; indirettamente ferendo il feto riducendo l’afflusso di sangue o innescando il travaglio e il parto pre-termine.

Categorie Fda per l’uso di droghe in gravidanza

Nel 1979, la Food and Drug Administration ha sviluppato un sistema che determina il rischio teratogeno dei farmaci considerando la qualità dei dati provenienti da studi sugli animali e sull’uomo. Fornisce una guida terapeutica per il clinico. La categoria A è considerata la categoria più sicura, ma alcuni farmaci delle categorie B, C e D vengono utilizzati anche durante la gravidanza., La categoria X è l’unica valutazione che denota un farmaco assolutamente controindicato per l’uso durante la gravidanza (Tabella 1). Alcuni dei farmaci comunemente usati durante la gravidanza e le loro categorie (secondo la categorizzazione FDA) sono menzionati nella tabella riportata di seguito (Tabella 2). Alcuni dei farmaci hanno dimostrato di essere dannosi per il feto e quindi il loro uso durante la gravidanza è controindicato., (Tabella 3)

Table1: FDAcategorizationofdrugs perutilizzare in gravidanza.,d>

Androgens X Estrogens X Progestogens-Hydroxyprogestrone D Medroxyprogestrone D Norethindrone X Bronchodilators X Norgestrel C

Table2: Commonlyused drugs in pregnancy and their categories.,

Tabella3: Medicationscontraindicated in gravidanza.,

Social Drugs

Oltre a consigliare le donne in gravidanza per quanto riguarda l’uso di vari farmaci prescritti e non prescritti durante la gravidanza, altre sostanze che vengono utilizzate anche da alcune donne durante la gravidanza non dovrebbero essere trascurate. Dovrebbero essere informati sul rischio di utilizzare le seguenti sostanze durante la gravidanza .

Fumo di sigaretta

Il fumo materno è una delle poche cause prevenibili conosciute di morbilità e mortalità prenatale . L’effetto più consistente del fumo sul feto durante la gravidanza è una riduzione del peso alla nascita., I difetti alla nascita di cuore, cervello e viso sono anche più comuni tra i bambini dei fumatori. Aumenta il rischio di sindrome da morte improvvisa infantile (SIDS), placenta localizzata in modo errato (placenta previa), distacco prematuro della placenta (distacco della placenta), rottura prematura delle membrane, parto pretermine, infezioni uterine, aborti spontanei, nati morti, nascite premature . I cambiamenti nell’ossigenazione uterina e placentare possono essere la causa della morte infantile, della prematurità o degli aborti spontanei. Pertanto tutte le donne dovrebbero essere informate del rischio di fumare sul feto e incoraggiate a smettere di fumare durante la gravidanza .,

Alcol

La sindrome alcolica fetale è una delle conseguenze più gravi del bere durante la gravidanza . L’incidenza mondiale della sindrome alcolica fetale è di 1: 2000 nati vivi . Il rischio di aborto quasi raddoppia per le donne che bevono alcolici in qualsiasi forma durante la gravidanza e il peso alla nascita dei bambini è sostanzialmente inferiore al normale. Questa sindrome include una crescita inadeguata prima o dopo la nascita, difetti facciali, una piccola testa, ritardo mentale e sviluppo comportamentale anormale ., I fattori che contribuiscono all’espressione di questa sindrome sono cattiva alimentazione, fumo, abuso di droghe, disposizione genetica e basso status socio-economico .

Caffeina

La caffeina si trova in varie quantità in molte bevande, analgesici, ausili dietetici e stimolanti, quindi è il farmaco più comunemente ingerito durante la gravidanza . L’evidenza suggerisce che il consumo di caffeina durante la gravidanza pone poco o nessun rischio per il feto. La caffeina contenuta in caffè, tè,alcune bibite, cioccolatini e alcuni farmaci è uno stimolante che attraversa prontamente la placenta al feto ., Se assunto in dosi elevate può stimolare il feto aumentando la frequenza cardiaca e respiratoria . La caffeina può anche diminuire il flusso di sangue attraverso la placenta e diminuire l’assorbimento del ferro; aumentando il rischio di anemia .

Droghe illecite

L’uso di droghe illecite come cocaina e oppioidi durante la gravidanza può causare complicazioni e gravi problemi nel feto in via di sviluppo e nel neonato. La crescita del feto è probabile che sia inadeguata e i difetti di nascita prematuri sono più comuni. La cocaina attraversa la placenta, restringe i vasi sanguigni riducendo il flusso di sangue al feto., Il ridotto apporto di sangue e ossigeno al feto rallenta la crescita delle ossa e dell’intestino. L’uso di cocaina può anche causare complicazioni durante la gravidanza. Tra le donne che fanno uso di cocaina durante la gravidanza, il 31% ha parto pretermine e il 15% ha distacco prematuro della placenta. Aumentano anche le possibilità di aborto spontaneo .

Preoccupazioni con farmaci Otc

In India a causa della facile disponibilità di farmaci accoppiati con servizi sanitari inadeguati, aumento della percentuale di farmaci sono utilizzati come farmaci di auto per i disturbi comuni e condizioni infettive rispetto ai farmaci prescritti., Quindi questi consumatori affrontano sempre la minaccia di reazioni avverse ai farmaci e interazioni farmacologiche . Mentre molti farmaci OTC possono essere utilizzati durante la gravidanza sotto la supervisione di un medico, alcuni sono noti per essere pericolosi. Come indicato sulle etichette del prodotto, le donne in gravidanza, che potrebbero essere incinte o che allattano dovrebbero consultare un medico prima di assumere farmaci OTC .

L’aspirina è un farmaco OTC che dovrebbe essere evitato negli ultimi tre mesi di gravidanza., Nel 1990, la FDA ha emesso un avvertimento che è particolarmente importante non usare l’aspirina durante l’ultimo trimestre di gravidanza se non specificamente diretto a farlo da un medico perché può causare problemi nel nascituro o complicazioni durante il parto. Anche i farmaci antinfiammatori non steroidei OTC come l’iprofene portano lo stesso avvertimento sull’uso durante il terzo trimestre .

Gli esperti sottolineano che non si sa molto sugli effetti delle erbe e degli integratori alimentari su un feto in crescita per determinare se sono sicuri da usare durante la gravidanza., Quindi non si deve presumere che un prodotto sia sicuro per l’uso durante la gravidanza perché è venduto da banco ed è etichettato come naturale .

Conclusioni

La natura unica della fisiologia della gravidanza presenta sfide per il trattamento farmaceutico dei disturbi cronici e acuti e per la gestione dei sintomi di molti disturbi associati alla gravidanza. È responsabilità di tutti i medici, compresi i farmacisti, consigliare ai pazienti informazioni complete, accurate e aggiornate sui rischi e sui benefici dell’uso di farmaci durante la gravidanza ., Counseling donne che hanno avuto l’esposizione ai farmaci circa il rischio di teratogeni comporta identificare con precisione l’esposizione e quantificare l’entità dell’esposizione. Questo può essere semplice per i farmaci prescritti, ma può essere molto più difficile con etanolo o altre sostanze illecite o farmaci OTC . Anche quando si selezionano i farmaci da utilizzare in gravidanza in modo efficace, i farmaci che sono stati in uso per un lungo periodo di tempo sono spesso preferibili perché la sicurezza fetale è stata stabilita anche se le alternative più recenti possono essere disponibili .

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