en octubre de 1957, en la inauguración de un gimnasio en el Manhattanville College en memoria de otra hermana de Kennedy, Kathleen, que había muerto en un accidente de avión en Francia en 1948, Jean Kennedy Smith presentó a Joan a su hermano menor Edward (también conocido como Ted), entonces estudiante en la Facultad de derecho de la Universidad de Virginia en Charlottesville. La pareja se comprometió rápidamente y Joan se puso nerviosa por casarse con alguien que no conocía tan bien. Joe Kennedy insistió en que la boda debía continuar, y se casaron el 29 de noviembre de 1958, en Bronxville, Nueva York., La pequeña boda familiar se celebró solo unas semanas después de que el hermano mayor de Ted, el senador estadounidense John F. Kennedy, ganara su reelección aplastante para su escaño en el Senado de los Estados Unidos representando a Massachusetts en 1958. Joan tuvo tres hijos con Ted Kennedy: Kara Kennedy (1960-2011), Edward M. Kennedy Jr. (Ted Jr.) (b. 1961), y Patrick J. Kennedy (b. 1967).
Dos de sus hijos fueron víctimas de cáncer. Ted Jr. desarrolló cáncer de hueso a los 12 años, lo que resultó en la extirpación de una parte de su pierna derecha en 1973, y Kara fue tratado por cáncer de pulmón en 2003., Su hija Kara Kennedy murió de un ataque al corazón a los 51 años el 16 de septiembre de 2011.
Ted sufrió una grave lesión en la espalda en un accidente aéreo de 1964 mientras hacía campaña para su primer mandato en el Senado. Joan asumió el calendario completo de apariciones en la campaña para su exitosa reelección en 1964. Anteriormente había ganado una elección especial en noviembre de 1962 para servir los últimos dos años del mandato de seis años de su hermano John en el Senado; John había renunciado al Senado de los Estados Unidos en su elección de noviembre de 1960 como el 35º presidente de los Estados Unidos.,
En julio de 1969, Ted Kennedy estuvo involucrado en un accidente automovilístico en un puente en Chappaquiddick Island en Massachusetts que resultó en la muerte de su pasajera, Mary Jo Kopechne. Aunque estaba embarazada y confinada a la cama a raíz de dos abortos espontáneos anteriores, Joan asistió al funeral de Kopechne. Tres días después, se paró junto a su esposo en un tribunal local cuando éste se declaró culpable de abandonar el lugar de un accidente. She suffered a third miscarriage shortly thereafter.,
La separación de la pareja en 1978, después de veinte años de matrimonio. Posteriormente le dijo a la revista McCall sobre su alcoholismo y su trabajo para mantenerse sobria. Permanecieron juntos oficialmente casados durante su fallida campaña presidencial de 1980, más tarde anunciando planes de divorcio en 1981; el divorcio se finalizó en 1983.
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