Una forma genéticamente editada de un virus del herpes simple (VHS) ha superado a una vacuna candidata líder en un nuevo estudio preclínico realizado por investigadores de la Universidad de Cincinnati, la Universidad Northwestern y la Universidad de Nebraska-Lincoln., La vacuna, llamada R2, es una forma del virus del herpes simple tipo 1 (VHS-1) que causa herpes labial alrededor del labio, pero puede proteger contra el VHS tipo 2 (VHS-2), el tipo de VHS de transmisión sexual que generalmente es responsable del herpes genital. Para generar la vacuna, el virus fue diseñado de manera efectiva para evitar que se refugiara en el sistema nervioso y eludiera una respuesta inmune.
el nuevo estudio notificado mostró que la vacunación de cobayas con la vacuna modificada de virus vivos aumentaba significativamente la producción de anticuerpos anti-virus., Y cuando se les desafió con una cepa virulenta del VHS-2, los animales vacunados mostraron menos lesiones genitales, una replicación viral reducida y menos de la diseminación viral que propaga la infección a otros.
«El hecho de que la diseminación viral se haya reducido tanto con la vacuna R2 es realmente importante, porque es la diseminación viral, incluso si no causa lesiones, la que puede transmitir el virus», dijo Gary Pickard, PhD, profesor de Medicina Veterinaria y Ciencias Biomédicas en Nebraska., «Si tienes herpes genital, puedes transmitirlo a tu pareja, sin saber que lo estás haciendo. Es muy problemático. Así que el hecho de que el derramamiento fuera derribado tanto es una muy buena señal.»Pickard y sus colegas informaron sobre sus estudios en vacunas npj, en un artículo titulado,» La vacuna no neuroinvasiva R2 HSV-1 ofrece protección contra las infecciones genitales HSV-2 en un modelo de conejillo de Indias.»
la Organización Mundial de la Salud estima que más de 500 millones de personas tienen HSV-2, una infección que persiste durante toda la vida y a menudo se agrava en respuesta al estrés., Tanto el VHS-1 como el VHS-2 pueden causar herpes neonatal y pueden causar ceguera, así como otras infecciones graves en personas inmunocomprometidas, escribieron los autores. La infección por el VHS también puede aumentar el riesgo de infección por el VIH y puede contribuir a la enfermedad de Alzheimer u otras formas de demencia. Sin embargo, actualmente no existe una vacuna contra el VHS-1 o el VHS-2.
«el desarrollo de una vacuna eficaz para el VHS es una prioridad porque es una infección común que causa estrés físico y emocional, así como aumenta el riesgo de infección por VIH», señaló el equipo., «El reciente fracaso de las vacunas contra el VHS de subunidades ha puesto de relieve la necesidad de vacunas que presenten una amplia gama de antígenos, incluido el desarrollo de vacunas vivas atenuadas de próxima generación.»
parte de la dificultad para desarrollar vacunas contra el VHS se relaciona con la forma en que los virus Alfa-herpesvirus, que incluyen el VHS, han desarrollado un mecanismo sofisticado para evadir las respuestas inmunitarias que podrían destruirlos., Después de infectar los tejidos mucosos de la boca o del tracto genitourinario, el VHS se abre camino hacia las puntas de los nervios sensoriales que transmiten señales responsables de sensaciones como el dolor y el tacto. Con la ayuda de un interruptor molecular especializado, el virus se rompe en la célula nerviosa, enganchando un paseo en moléculas que lo transportan a lo largo de una fibra nerviosa y en el núcleo de la neurona sensorial., Por lo tanto, mientras que la infección de la mucosa pronto se elimina por la respuesta inmune, las neuronas infectadas se convierten en un santuario del sistema inmune del cuerpo, con el VHS saliendo solo cuando se agita por aumentos en esteroides u otras hormonas elevadas de estrés en el huésped.
Pickard y Patricia Sollars, PhD de Nebraska, junto con Gregory Smith, PhD de Northwestern, y Ekaterina Heldwein, PhD de Tufts University, han pasado años estudiando cómo evitar que el VHS alcance la seguridad del sistema nervioso., Heldwein avanzó en esos esfuerzos cuando caracterizó la arquitectura de cierta proteína alfa-herpesvirus, pUL37, que el equipo sospechó que era integral para el virus que se movía a lo largo de las fibras nerviosas. Los análisis computarizados basados en esa arquitectura sugirieron que tres regiones de la proteína podrían ser importantes para el proceso.
Smith reemplazó cinco codones – la información fundamental de codificación en el ADN-de cada región del genoma viral, lo que los investigadores esperaban podría ayudar a impedir que el virus invada el sistema nervioso., «La vacuna R2 evaluada aquí es una cepa viva atenuada del VHS-1 que codifica la proteína del tegumento pUL37 mutada en la Región 2, que es esencial para la neuroinvasión», escribieron los autores. La investigación había indicado que » the el enfoque R2 mostró potencial como una nueva vacuna viva atenuada del VHS capaz de amplificar la presentación de toda la cohorte de antígenos del VHS en ausencia de complicaciones del sistema nervioso o el establecimiento de infecciones latentes.,»
Cuando Pickard y Sollars inyectaron ratones con un virus modificado en la Región 2, o R2, de la proteína, encontraron que, en lugar de avanzar más profundamente en el sistema nervioso, el virus estaba atascado en la terminal nerviosa. Pero el equipo reconoció que modificar el HSV no era suficiente y podría tener consecuencias no deseadas. «Se puede evitar que el virus entre en el sistema nervioso», dijo Pickard, » eso no es tan difícil de hacer al hacer mutaciones ampliamente debilitantes., Pero cuando derribas el virus tanto que no se replica bien, no eres recompensado con una respuesta inmune robusta que pueda protegerte de futuras exposiciones.»
Afortunadamente, los estudios del equipo en ratones mostraron que el virus mutado R2 funcionó bien como vacuna en ratones. «La vacuna R2 evaluada aquí es una cepa viva atenuada del VHS-1 que codifica la proteína del tegumento pUL37 mutada en la Región 2, que es esencial para la neuroinvasión», escribieron los autores., «De acuerdo con el déficit de transporte axonal, los virus atenuados R2 fueron específicamente ablados de potencial neuroinvasivo y eran avirulentos en ratones», señalaron. … el abordaje R2 mostró potencial como una nueva vacuna viva atenuada del VHS capaz de amplificar la presentación de toda la cohorte de antígenos del VHS en ausencia de complicaciones del sistema nervioso o el establecimiento de infecciones latentes.»
Además, evitó ciertos problemas obstinados que han surgido con otros enfoques de vacunas., Algunos enfoques han implicado desafiar al sistema inmunitario con solo un subconjunto de componentes o antígenos del VHS, cebando al cuerpo para que los reconozca, pero potencialmente omita otros. Algunos han modificado el virus para que pueda replicarse una sola vez, evitando la persistencia a largo plazo en el sistema nervioso, pero también reduciendo la propagación en los tejidos mucosos y, por extensión, una respuesta inmune robusta.,
«así que es la misma historia una y otra vez: o tu vacuna de subunidad no presenta suficientes antígenos, o haces que el virus vivo esencialmente esté tan enfermo que no funciona realmente bien para generar una respuesta inmune», dijo Pickard. «Es por eso que somos tan optimistas sobre nuestra plataforma R2, porque evita todos esos problemas.»Es alentador que la nueva vacuna R2 esté generando resultados muy prometedores. «La vacuna R2 evaluada aquí es una cepa viva atenuada del VHS-1 que codifica la proteína del tegumento pUL37 mutada en la Región 2, que es esencial para la neuroinvasión», escribieron los autores., «De acuerdo con el déficit de transporte axonal, los virus atenuados R2 fueron específicamente ablados de potencial neuroinvasivo y fueron avirulentos en ratones the El enfoque R2 mostró potencial como una nueva vacuna viva atenuada del VHS capaz de amplificar la presentación de toda la cohorte de antígenos del VHS en ausencia de complicaciones del sistema nervioso o el establecimiento de infecciones latentes.,»
David Bernstein, investigador del Cincinnati Children’s Hospital Medical Center que evalúa a los candidatos a vacunas contra el virus del herpes a través de un programa apoyado por los Institutos Nacionales de salud, tomó nota del éxito del equipo y se acercó a Smith de Northwestern en 2018. Bernstein decidió probar la eficacia de una forma modificada por R2 del VHS-1 contra la infección por VHS-2 en cobayas. Tan prometedores como sus resultados anteriores habían sido, Pickard no estaba seguro de que una vacuna contra el VHS-1 estaría a la altura de la tarea de generar inmunidad contra el VHS-2.,
de manera alentadora, los resultados mostraron que solo uno de la docena de cobayas inoculadas con R2 desarrolló lesiones agudas después de ser inyectado con HSV-2, en comparación con cinco de los 12 animales que recibieron otra vacuna candidata que recientemente había fallado un ensayo clínico en humanos. Y mientras que la candidata a la vacuna previamente probada en humanos no tuvo un efecto discernible en el número de días que los conejillos de Indias liberaron el virus, la vacuna R2 del equipo redujo el período de liberación de 29 días a aproximadamente 13., «Tal vez de mayor importancia, la diseminación recurrente del virus se redujo en un 33-64% en cada uno de los grupos vacunados con R2», comentaron los investigadores. «Esto es de particular importancia porque la diseminación recurrente del virus es el principal medio de transmisión del VHS.»A diferencia de los conejillos de Indias que no recibieron la vacuna o el candidato que fracasó, los que recibieron la vacuna R2 no mostraron signos de VHS-2 en el grupo de células cerebrales que normalmente lo albergan. Mientras tanto, los anticuerpos neutralizantes se registraron alrededor de tres veces más en los cobayas inoculados con R2 que en los inoculados con la otra vacuna candidata., «El uso de vacunas vivas atenuadas contra el VHS que se replican robustamente en los tejidos de la mucosa, pero se ablan para la neuroinvasión, ofrece un enfoque prometedor para las vacunas contra el VHS», comentaron los científicos.
con una versión HSV-1 de la vacuna R2 que muestra una protección cruzada tan prometedora contra su contraparte de transmisión sexual, los investigadores tienen como objetivo desarrollar y probar una vacuna HSV-2 contra el virus HSV-2. «Consideramos que estos resultados son muy alentadores, especialmente teniendo en cuenta que R2 es un virus HSV-1 y fue evaluado para la protección cruzada contra el desafío HSV-2», señalaron los investigadores., Pickard agregó: «Si estás fabricando anticuerpos contra las proteínas de ese virus en particular, es lógico pensar que funcionaría mejor que si estás fabricando un anticuerpo contra algo que es ligeramente diferente. Así que esa es nuestra expectativa.»
alrededor del tiempo en que Bernstein y su programa de NIH estaban expresando interés en el diseño de la vacuna R2, Pickard y Smith estaban lanzando una startup, Thyreos, para desarrollar y comercializar aún más el diseño de la vacuna R2. El equipo está trabajando en vacunas para el ganado-específicamente ganado y cerdos-que luchan con los virus Alfa-herpesvirus propios., En el ganado, el herpesvirus bovino puede causar enfermedades respiratorias, frenar el apetito e incluso contribuir al aborto de terneros, todo lo cual suma miles de millones de dólares en ingresos perdidos anualmente. Aunque existe una vacuna modificada de virus vivos para el ganado, también entra en el sistema nervioso bovino. Y eso, dijo Pickard, puede significar problemas en el ganado tan fácilmente como en las personas.
«lo que sucede, entonces, es que cuando esas vacas se cargan en un camión y se envían a un corral de engorde, es un ambiente estresante», dijo. «El virus escondido en el sistema inmunológico se reactiva., Comienzan a eliminar el virus de las excreciones en su nariz, y luego pueden transmitir ese virus a otros animales en ese corral de engorde, y el ganado puede contraer enfermedades respiratorias. «Así que el hecho de que nuestros virus modificados con R2 no entren en el sistema nervioso no es solo una cosa académica. En realidad, tiene una aplicación real y práctica para la industria ganadera.»
con la esperanza de que los estudios futuros muestren la superioridad del diseño R2 respecto a la vacuna actual en toda la industria, Pickard y Smith se están embarcando en una ronda inicial de financiación inicial para la empresa., De hecho, el equipo desarrolló inicialmente el diseño R2 en el virus de pseudorrabias alphaherpesvirus que infecta a los cerdos, y Pickard también ha expresado su confianza en la promesa del diseño para proteger a los cerdos. Aunque durante la década de 1990 y principios de la década de 2000, una campaña estadounidense erradicó con éxito las pseudorrabias del país, en gran parte a través de la vacunación, al igual que con el ganado, la vacuna puede ingresar al sistema nervioso de los cerdos y ha demostrado ser menos exitosa en países que son menos vigilantes ante los brotes.,
«Una vez más, estamos bastante seguros de que nuestra vacuna contra el virus de la pseudorrabia R2 va a ser más efectiva de lo que ha estado ahí fuera», dijo Pickard. «En términos de proteger a los cerdos, va a tener un gran impacto en algún momento. Estos patógenos pueden sobrevivir al transporte Transpacífico en ingredientes de piensos o productos de piensos. Cuando hablas con personas que están preocupadas por la bioseguridad, dicen que lo que sea que esté pasando en otras partes del mundo en términos de estos virus, eventualmente, pueden aparecer aquí. Es sólo cuestión de tiempo.»
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