linfoma de células del manto
lo que todo médico necesita saber:
el linfoma de células del manto (LCM) es un subtipo poco frecuente de linfoma No Hodgkin, que comprende aproximadamente 7% de todos los casos. La mediana de edad de los pacientes en el momento del diagnóstico es de 65 años y los varones representan el 75% de los casos. La gran mayoría de los pacientes presentan enfermedad en estadio IV, y el tracto gastrointestinal, el anillo amigdalino de Waldeyer, la médula ósea y el bazo están comúnmente comprometidos.
El LCM no se puede curar con quimioterapia combinada., La mediana de supervivencia general es de 6 a 7 años, que es significativamente más corta en comparación con los subtipos de crecimiento lento del linfoma No Hodgkin, como el linfoma folicular. La quimioterapia intensiva, con consolidación con trasplante autógeno de células madre o sin esta, prolonga la supervivencia sin progresión en pacientes más jóvenes, y el trasplante alogénico de células madre puede resultar en un control de la enfermedad a largo plazo en pacientes altamente seleccionados.
¿está seguro de que su paciente tiene linfoma de células del manto? ¿Qué debe esperar encontrar?,
Los pacientes con linfoma de células del manto suelen presentar linfadenopatía difusa, esplenomegalia e infiltración de médula ósea. Se pueden observar linfocitos atípicos en la sangre periférica. Dado que el tracto gastrointestcional está frecuentemente involucrado por la enfermedad, los pacientes pueden presentar en el momento de la colonoscopia de detección pequeños pólipos difusos (poliposis linfomatoide) en el intestino. Los pacientes pueden presentar fiebre, sudores nocturnos o pérdida de peso.
una biopsia de tejido adecuada es fundamental para el diagnóstico de linfoma de células del manto., Un aspirado con aguja fina puede ser altamente sugestivo de linfoma de células del manto, pero una biopsia por escisión permite el subtipo de linfoma de células del manto. Hay varios subtipos morfológicos de LCM, incluyendo la zona del manto, la variante blastoide y las variantes pleomórficas.
El LCM típico se compone de células linfoides de tamaño pequeño a mediano con núcleos irregulares. La variante de la zona del manto está compuesta por células que se asemejan a las células normales que ocupan la zona del manto del ganglio linfático., La variante blastoide contiene células malignas lager, que se asemejan a linfoblastos, y la variante pleomórfica se caracteriza por células pequeñas a intermedias con células grandes y atípicas mezcladas. MCL típicamente expresa CD20, CD5 y ciclina D1, y es negativo para CD23. En casos raros, CD5 es negativo. La mayoría de los casos albergan la translocación cromosómica t (11; 14), que no es específica para el LCM.
tenga cuidado con otras afecciones que pueden imitar el linfoma de células del manto:
El LCM puede imitar otros subtipos de linfoma No Hodgkin.,
El LCM puede presentarse con esplenomegalia prominente con linfocitos atípicos circulantes, imitando la presentación clínica de la leucemia linfocítica crónica. En estos casos, las células malignas pueden albergar anomalías cromosómicas observadas en la leucemia linfocítica crónica (LLC), como deleción 13q y deleción 17p, además de la t típica(11;14) que se encuentra en el LCM. CLL tiene dim CD20 expresión y es CD23 positivo, en comparación con MCL, que es CD20 brillante y CD23 negativo., Al igual que el LCM, el linfoma de la zona marginal puede presentarse con compromiso del tracto gastrointestinal o con esplenomegalia y enfermedad circulante.
morfológicamente, ambas entidades pueden presentarse con células linfoides pequeñas. El linfoma de la zona Marginal es ciclina D1 negativa y típicamente carece de expresión CD5. Morfológicamente, el LCM también puede tener apariencia nodular, similar al linfoma folicular (LF). Los inmunofenotipos de las dos enfermedades son distintos. La mayoría de los casos de FL expresan CD10 pero son negativos CD5 y ciclina D1., La variante blastoide del LCM tiene un índice de proliferación alto, y las células linfoides pueden imitar la apariencia de los linfoblastos que se observan en el linfoma linfoblástico.
Cuáles son las personas con mayor riesgo de presentar linfoma de células del manto:
no hay factores predisponentes claros para el linfoma de células del manto. La enfermedad afecta significativamente más a los hombres que a las mujeres. Al igual que con otros subtipos de linfoma No Hodgkin, puede haber un mayor riesgo en pacientes con antecedentes familiares positivos de linfoma.,
¿qué estudios de laboratorio debe pedir para ayudar a hacer el diagnóstico y cómo debe interpretar los resultados?
Los pacientes con linfoma de células del manto deben realizarse un hemograma completo con diferencial y una evaluación de la función renal y hepática.
La lactato deshidrogenasa (LDH) y la microglobulina beta-2 son importantes para determinar el pronóstico del LCM.
para los pacientes con una carga alta de enfermedad o LCM variante blastoide, se debe medir un ácido úrico para determinar el riesgo de síndrome de lisis tumoral.,
Se deben obtener serologías de Hepatitis B en todos los pacientes que vayan a recibir tratamiento con rituximab, dado el riesgo de reactivación viral asociado a la quimioinmunoterapia.
se debe realizar una biopsia de médula ósea como parte de la evaluación de estadificación.
el muestreo rutinario de líquido cefalorraquídeo no suele estar indicado en ausencia de signos o síntomas clínicos, aunque los pacientes con la variante blastoide tienen un mayor riesgo de compromiso del sistema nervioso central.,
¿qué estudios de imagen (si los hay) serán útiles para hacer o excluir el diagnóstico de linfoma de células del manto?
Las exploraciones por tomografía computarizada (TC) de tórax, abdomen y pelvis se deben obtener como parte de la evaluación de estadificación. Una tomografía computarizada del cuello puede ser útil en ciertas circunstancias, aunque la linfadenopatía que involucra el cuello y el compromiso del anillo amigdalino de Waldeyer se puede apreciar en el examen en muchos casos. La tomografía por emisión de positrones también es una modalidad de imagen útil en esta enfermedad., El LCM es casi uniformemente ávido de fluorodeoxiglucosa (FDG) y puede resaltar áreas de enfermedad, incluido el tracto gastrointestinal, que puede no ser evidente en las tomografías computarizadas. La evaluación del tracto gastrointestinal (GI) con endoscopias superior e inferior puede ser útil para estadificar completamente a los pacientes.
si decide que el paciente tiene linfoma de células del manto, ¿qué terapias debe iniciar inmediatamente?
Los pacientes con LCM no suelen requerir tratamiento urgente para la enfermedad voluminosa o sintomática. En raras ocasiones, los pacientes con compromiso del tracto gastrointestinal pueden presentar intususcepción u obstrucción intestinal., Además, los pacientes ocasionalmente pueden presentar ruptura esplénica que requiera cirugía de emergencia. Es más probable que la variante blastoide se presente con enfermedad rápidamente progresiva. Los esteroides pueden temporizar los síntomas hasta que se pueda iniciar una terapia más definitiva.
¿terapias más definitivas?
debido a que el LCM es una enfermedad rara, hay pocos estudios aleatorizados para guiar la terapia inicial y se alienta la participación en ensayos clínicos., Un subgrupo de pacientes, por lo general aquellos con un volumen bajo, enfermedad asintomática que a menudo se presenta con enfermedad circulante en la sangre periférica y esplenomegalia, aquellos con una fracción Ki-67 baja o con histología de la zona del manto en revisión patológica, pueden tener un curso más lento. Estos pacientes pueden ser candidatos para la observación, como lo demostró un estudio de Cornell, que examinó el papel de la observación en pacientes seleccionados y no mostró un impacto adverso en la supervivencia general.,
CHOP (Citoxan, doxorrubicina, vincristina y prednisona) en combinación con el anticuerpo anti-CD20, rituximab, tiene una tasa de respuesta muy alta en el LCM. Sin embargo, menos de la mitad de los pacientes logran una remisión completa y el tiempo hasta el fracaso del tratamiento es decepcionante, a menos de 2 años. Para los pacientes más jóvenes sin comorbilidades significativas, generalmente se recomiendan enfoques más agresivos.,
Rituximab más hiper-CVAD (Citoxan hiperfraccionado, vincristina, adriamicina y dexametasona alternando con metotrexato y dosis altas de citarabina) es altamente activo en el LCM y un estudio institucional único y amplio demostró una tasa de respuesta global y tasas de remisión completa de aproximadamente 100% y 87%, respectivamente. Las tasas de supervivencia total y sin fracaso a 3 años fueron del 64% y del 82%. Para los pacientes de 65 años o menos, la supervivencia libre de fracaso a 3 años fue del 73%. La combinación, sin embargo, es altamente mielosupresora, y las complicaciones infecciosas son comunes., Cuando el régimen se administró en el entorno de grupo cooperativo por el Southwest Oncology Group, aproximadamente la mitad de los pacientes recibieron toda la terapia planificada y la mediana de supervivencia libre de progresión y global fue de 4,8 y 6,8 años, respectivamente.
un abordaje alternativo para el tratamiento inicial del LCM emplea la consolidación de los pacientes en primera remisión, utilizando quimioterapia de dosis altas con rescate autólogo de células madre., En un estudio aleatorizado de Alemania, se asignó a pacientes con LCM en estadio avanzado a interferón a versus trasplante autólogo de células madre (TCM) después de la quimioterapia inicial (CHOP o similar a CHOP, con rituximab o sin este). La mediana de la supervivencia libre de progresión fue significativamente más larga en el grupo de TCMC a los 29 meses, frente a los 17 meses sin diferencia en la supervivencia global. En un estudio posterior se evaluó la dosis intensificada de RCHOP (CHOP más rituximab) alternando con rituximab y citarabina seguido de TCA en pacientes que respondieron. La supervivencia libre de eventos a 4 años y la supervivencia global fueron del 63% y 81%, respectivamente.,
un estudio preliminar reciente de Francia aleatorizó a pacientes a RCHOP versus rchop alternando con RDHAP (Rituxan, dexametasona, citarabina, cisplatino) seguido de TCA. Tanto la supervivencia libre de progresión como la supervivencia global fueron superiores en este último BRAZO.
para los pacientes de edad avanzada con comorbilidades o aquellos que no son candidatos para el TCMC, el RCHOP por sí solo no resulta en un control duradero de la enfermedad. Bendamustina más rituximab es un régimen altamente activo y los resultados preliminares comparando este régimen con RCHOP, revelaron un beneficio en la supervivencia libre de progresión en el grupo de bendamustina., En un estudio aleatorizado de Europa se comparó RCHOP con FCR (fludarabina, Cytoxan, rituximab) con una segunda aleatorización a interferón versus mantenimiento con rituximab. El RCHOP fue superior al FCR y fue significativamente mejor tolerado que el FCR. Además, hubo un beneficio en términos de supervivencia libre de progresión en aquellos pacientes que recibieron mantenimiento con rituximab.,
para pacientes con enfermedad recurrente: ibrutinib, un inhibidor oral de BTK (tirosina quinasa de Bruton) fue aprobado recientemente en linfoma de células del manto recidivante / refractario con tasas de respuesta global y completa del 68% y 21% respectivamente con una mediana de SLP de aproximadamente 14 meses. Bortezomib, lenalidomida y temsirolimus son fármacos activos con más de 30 a 50% de los pacientes que responden al tratamiento con un solo agente. La bendamustina es un agente altamente activo en este entorno y puede combinarse con rituximab., Además, los regímenes quimioterapéuticos de segunda línea que se usan típicamente en linfomas agresivos, como: RICE (rituximab, ifosfamida, carboplatino, etopósido), RDAP (rituximab, dexametasona, citarabina, cisplatino), Rgem-ox (rituximab, gemcitabina, oxaliplatino) también son regímenes activos. Para los pacientes más jóvenes con enfermedad sensible a la quimioterapia, el trasplante alogénico de células madre de intensidad reducida puede ofrecer la posibilidad de un control de la enfermedad a largo plazo. Sin embargo, la enfermedad injerto contra huésped y las complicaciones infecciosas pueden causar morbilidad y mortalidad significativas a corto y largo plazo.,
¿qué otras terapias son útiles para reducir las complicaciones?
Los pacientes con carga tumoral significativa, como lo demuestra la enfermedad voluminosa, una LDH elevada o una concentración alta de ácido úrico, deben recibir alopurinol para la profilaxis de la lisis tumoral. La rasburicasa debe administrarse en el caso poco frecuente de que un paciente desarrolle lisis tumoral Franca. En pacientes mayores de 65 años que reciben regímenes agresivos de quimioinmunoterapia, se deben emplear factores de crecimiento de los glóbulos blancos (Neupogen o pegfilgrastim) para reducir las tasas de neutropenia febril.,
además, los pacientes que reciben bendamustina tienen mayor riesgo de reactivación de varicela zóster y los pacientes que reciben fludarabina tienen riesgo tanto de neumonía por Pneumocystis jiroveci como de zóster, y estos pacientes deben recibir profilaxis adecuada.
¿qué debe decirle al paciente y a la familia sobre el pronóstico?
el linfoma de células del manto no es curable con quimioinmunoterapia convencional. En general, la mediana de supervivencia es de aproximadamente 6 a 7 años., Para los pacientes más jóvenes, la quimioterapia intensiva, con consolidación con dosis altas de quimioterapia y rescate con células madre o sin esta, prolonga la supervivencia sin progresión, en comparación con la terapia estándar con una mediana de más de 5 años. Para los pacientes con enfermedad que responde a la quimioterapia, el trasplante alogénico de células madre, que por lo general emplea regímenes de acondicionamiento de intensidad reducida, puede ofrecer un control a largo plazo de la enfermedad con tasas de supervivencia sin progresión a 3 años en el rango de 30 a 50%., Sin embargo, la toxicidad de este abordaje es significativa con una mortalidad no recidivante a 1 año de más de 10% y hasta 50% de los pacientes presentarán enfermedad crónica de injerto contra huésped.
El Mantle Cell Lymphoma International Prognostic Index es un fuerte predictor de desenlace y se ha validado en múltiples estudios. En la versión simplificada, los pacientes reciben puntos según la edad, el estado funcional del ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group), la LDH y el recuento de glóbulos blancos., A continuación, los pacientes se dividen en grupos de riesgo bajo, Intermedio y alto con una mediana de supervivencia de «no alcanzado», «51 meses» y «29 meses», respectivamente.
la fracción Ki-67 también es un fuerte predictor de desenlace con pacientes en el rango inferior al 10% que tienen el desenlace más favorable. Los pacientes con fracciones Ki-67 entre 10 y 30%, tienen un pronóstico intermedio y aquellos con más de 30%, tienen los desenlaces más desfavorables., Además, la variante blastoide del LCM, que por lo general tiene una fracción Ki-67 alta, tiene un curso clínicamente agresivo y también se relaciona con un riesgo más alto de recaída en el sistema nervioso central (SNC).
escenarios hipotéticos.
¿qué sucede si un paciente recidiva después de la quimioterapia de dosis altas y el rescate de células madre autólogas?
Hay varios fármacos quimioterapéuticos activos para pacientes con enfermedad recidivante, como ibrutinib, bortezomib, lenalidomida y bendamustina, así como regímenes combinados que se usan en linfomas de crecimiento rápido., Para los pacientes más jóvenes sin comorbilidades significativas, los pacientes cuya enfermedad responde a la quimioterapia pueden ser aptos para un trasplante alogénico de células madre de intensidad reducida.
¿qué pasa si un paciente desarrolla una enfermedad que afecta al sistema nervioso central?
Los pacientes deben recibir dosis altas de regímenes basados en metotrexato o citarabina que logren una penetración adecuada del SNC con o sin quimioterapia intratecal para la afectación leptomeníngea. Si un paciente tiene una respuesta favorable al tratamiento, se debe considerar el trasplante de células madre.,
Fisiopatología
se cree que la mayoría de los casos de LCM surgen de células B del centro pre-germinal, que demuestran genes reordenados de cadenas pesadas y ligeras, típicamente sin hipermutación somática. Un subconjunto de casos, sin embargo, puede derivarse de células B que son antígenos experimentados como lo demuestra la hipermutación somática.,
la gran mayoría de los casos de LCM albergan una translocación t(11;14)(q13;q32), yuxtaponiendo el locus de la ciclina D1 (BCL-1, CCND1 o PRAD1) y el locus del gen de cadena pesada de inmunoglobulina en el cromosoma 14, lo que lleva a la sobreexpresión de la ciclina D1, que regula la fase G1 del ciclo celular. La ciotogenética estándar identifica la translocación t (11; 14) en aproximadamente la mitad de los casos, pero la gran mayoría de los casos será positiva por hibridación fluorescente in situ.
un subconjunto muy pequeño de casos expresa ciclina D2, a diferencia de la ciclina D1, pero la sobreexpresión de SOX11 se observa en ambos grupos., Los eventos genéticos adicionales que inactivan las vías normales de respuesta al ADN son comunes. Las vías PI3K/AKT/mTOR y factor nuclear kappa-light-chain-enhancer de células B activadas (NF-kappa B) también parecen ser importantes en la patogénesis del LCM.
la mayoría de los casos de la variante blastoide albergan anomalías citogenéticas adicionales, con mutaciones frecuentes que afectan a p53. Además, las anormalidades en los genes implicados en el ciclo celular, tales como p16, p17 y p27, son comunes., Los cambios en el número de copias también se han identificado con frecuencia en el linfoma de células del manto, particularmente ganancias en 3q y 6p y pérdidas de 13q.
¿qué otras manifestaciones clínicas pueden ayudarme a diagnosticar el linfoma de células del manto?
el linfoma de células del manto frecuentemente involucra el tracto gastrointestional. Los pacientes sometidos a colonoscopia de rutina rara vez tienen pólipos pequeños difusos, que en el examen patológico demuestran compromiso por el LCM. Los pacientes con compromiso del anillo amigdalino de Waldeyer tienen un riesgo particularmente alto de compromiso gastrointestinal (GI).,
Por lo general, los pacientes con LCM presentan linfadenopatía difusa asintomática y esplenomegalia, pero también pueden presentar fiebre, sudores nocturnos o pérdida de peso, en particular en pacientes con una carga de enfermedad alta o con variante blastoide. El compromiso del SNC es muy poco frecuente en el momento de la presentación del LCM, pero es más común en pacientes con la variante blastoide.
ocasionalmente, los pacientes se presentarán con una linfocitosis significativa con o sin esplenomegalia y linfadenopatía que imita la presentación de LLC., El inmunofenotipo (CD20 brillante con CD23 ausente) y la citogenética de hibridación in situ por flourescencia (FISH) que demuestra una t(11;14) son fundamentales para establecer el diagnóstico de LCM, aunque en estos casos se pueden identificar anomalías cromosómicas típicas de la LLC, como deleciones en 13Q y 17p.
¿qué otros estudios de laboratorio adicionales se pueden solicitar?
N/A
¿Cuál es la Evidencia?
Hoster, e, Dreyling, M, Klapper, W. «A new prognostic index (MIPI) for patients with advanced-stage mantle cell lymphoma». Sangre. vol. 111. 2008. pp., 558 (este análisis del desenlace de 455 pacientes identificó un nuevo índice pronóstico predictivo de supervivencia en pacientes con linfoma de células del manto en estadio avanzado.)
Determann, o, Hoster, e, Ott, G. «Ki-67 prets outcome in advanced-staged mantle cell lymphoma patients treated with anti-CD20 immunochemotherapy: results from randomized trials of the European MCL Network and the German Low Grade Lymphoma Study Group». Sangre.. vol. 111. 2008. PP. 2385-7. (En este trabajo, la fracción Ki-67 se identificó como un predictor independiente de supervivencia en el LCM.)
Herrmann, a, Hoster, e, Zwingers, T., «Improvement of overall survival in advanced stage Mantle Cell Lymphoma» (en inglés). J Clin Oncol.. vol. 27. 2009. PP. 511 (este artículo demostró una mejora significativa en el total de pacientes con linfoma de células del manto tratados en los años 1970 y 80 en comparación con los pacientes tratados a mediados de los años 90 a 2004.)
Howard, om, Gribben, JG, Neuberg, DS. «Rituximab and CHOP induction therapy for newly diagnosed mantle-cell lymphoma: molecular complete responses are not predictive of progression-free survival» (en inglés). J Clin Oncol.. vol. 20. 2002. PP. 1288-1294., (Este es un estudio de fase dos de pacientes con linfoma de células del manto tratados con quimioterapia RCHOP. A pesar de las altas tasas de respuesta global y molecular completa, la mediana de supervivencia libre de progresión fue pobre a los 16,6 meses.)
Romaguera, JE, Fayad, L, Rodriguez, MA. «High rate of durable remissions after treatment of newly diagnosed aggressive mantle-cell lymphoma with rituximab plus hyper-CVAD alternating with rituximab plus high-dose methotrexate and cytarabine». J Clin Oncol.. vol. 23. 2005. PP. 7013-7023., (Este es un estudio de fase dos de RHyper-CVAD en MCL y demuestra una supervivencia libre de fracaso de 64% a 3 años.)
Damon, le, Johnson, JL, Niedzwiecki, D. «Immunochemotherapy and autologous stem-cell transplantation for untreated patients with mantle-cell lymphoma: CALGB 59909». J Clin Oncol.. vol. 27. 2009. PP. 6101-8. (En este estudio de fase dos de quimioinmunoterapia agresiva seguida de trasplante autólogo de células madre en LCM en un entorno de grupo cooperativo, la supervivencia libre de progresión a 5 años fue del 56%.)
Dreyling, M, Lenz, G, Hoster, E., «Early consolidation by myeloablative radiochemotherapy followed by autologous stem cell transplantation in first remission significantly prolongs progression-free survival in mantle-cell lymphoma: results of a prospective randomized trial of the European MCL Network». Sangre. vol. 105. 2005. PP. 2677-2684. (Este estudio aleatorizado demostró una prolongación de la supervivencia libre de progresión en pacientes que recibieron trasplante autólogo de células madre en comparación con interferón.)
Geisler, CH, Kolstad, a, Laurell, A., «Long-term progression-free survival of mantle cell lymphoma after intensive front-line immunochemotherapy with in vivo-purged stem cell rescue: a nonrandomized phase 2 multicenter study by the Nordic Lymphoma Group». Sangre. vol. 112. 2008. PP. 2687-93. (Este estudio de fase dos mostró una supervivencia libre de eventos a 4 años del 63% en pacientes con LCM tratados con quimioinmunoterapia agresiva seguida de trasplante autólogo de células madre LCM.)
Martin, P, Chadburn, a, Christos, P. «Outcome of deferred initial therapy in mantle-cell lymphoma». J Clin Oncol.. vol. 27. 2009. PP. 1209-13., (Este estudio demuestra que en pacientes seleccionados con LCM, la terapia inicial diferida es una opción terapéutica razonable.)
Perez-Galan, P, Dreyling, M, Wiestner, A.. «Mantle cell lymphoma: biology, pathogenesis and the molecular basis of treatment in the genomic era». Sangre. vol. 117. 2011. PP. 26-38. (Este artículo es una revisión integral de la biología del linfoma de células del manto y examina la justificación de los enfoques dirigidos para el tratamiento.)
Deja una respuesta