acción antibacteriana. Se han publicado varios informes en los que se menciona que la miel tiene acción antibacteriana in vitro contra una amplia gama de especies de bacterias y hongos.13 Sin embargo, en muchos de estos estudios, no se determinó la concentración mínima inhibitoria (CMI) de la miel, y la concentración de miel utilizada fue lo suficientemente alta como para que la inhibición del crecimiento microbiano pudiera deberse simplemente al efecto osmótico de la miel., Además, en muchos de los estudios, donde se reportaron valores de CMI para la miel, el tipo de miel utilizada se había elegido arbitrariamente, sin embargo, es bien sabido que la potencia antibacteriana puede variar 100 veces entre diferentes mieles.14

la literatura que reporta valores de CMI para miel con un nivel estandarizado de actividad antibacteriana ha sido ampliamente revisada por Molan15 y, en estos estudios, las mieles utilizadas fueron seleccionadas para tener actividad antibacteriana cerca del nivel mediano, en su mayoría a un nivel equivalente al fenol antiséptico de referencia estándar a una concentración de 13% a 18% (peso / volumen)., La miel utilizada en la mayoría de los productos registrados con la administración de alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) para el cuidado de heridas suele estar estandarizada para ser equivalente a 12% a 16% de fenol. Los diversos estudios realizados con estas mieles estandarizadas reportaron valores de CMI para una gama de especies de bacterias presentes en heridas infectadas: S. aureus, varios estafilococos coagulasa negativos, varias especies de estreptococos, varias especies de enterococos, Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Klebsiella oxytoca y una gama de anaerobios.,

en todos los casos, los valores de CMI se encontraron por debajo del 11%, lo que significa que incluso cuando la miel se diluye en gran medida por el exudado de la herida, todavía tendrá más que suficiente potencia de actividad antibacteriana para inhibir el crecimiento de bacterias. Las diversas cepas de Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (MRSA) y enterococos resistentes a la vancomicina (VRE) probadas resultaron ser tan sensibles a la actividad antibacteriana de la miel como las cepas no resistentes de esas especies., No incluido en la revisión Molan15, pero cubierto por George y Cutting, 16 fue un estudio de 130 aislados clínicos de bacterias gramnegativas multirresistentes para determinar su sensibilidad a una miel estandarizada (potencia antibacteriana equivalente al 18% de fenol).16 se notificaron valores mínimos de concentración inhibitoria del 6% al 8% de miel para Acinetobacter baumannii (incluidas 5 cepas panresistentes), para VRE y para cepas productoras de beta-lactamasa de espectro extendido de Escherichia coli, especies de Klebsiella y especies de Enterobacter. Los valores CMI para los aislados de P., aeruginosa eran 12% a 14% de miel.

ha habido cierta preocupación de que la resistencia a la miel pueda desarrollarse en las bacterias expuestas a ella a través del cuidado de las heridas. Sin embargo, en experimentos de «entrenamiento de resistencia» a largo plazo con 4 especies de bacterias que infectan heridas, no se pudo crear una disminución permanente en la susceptibilidad a la miel y no se pudieron detectar mutantes resistentes a la miel.17 se concluyó que el riesgo de que las bacterias adquieran resistencia a la miel es bajo siempre y cuando se mantengan clínicamente altas concentraciones de miel., En un estudio similar realizado por otros investigadores, la exposición a concentraciones subletales de los antibióticos tetraciclina, oxacilina y ciprofloxacilina indujo rápidamente un fenotipo resistente en cepas susceptibles a antibióticos de S. aureus y P. aeruginosa, pero la exposición constante de estos organismos a concentraciones subletales crecientes de miel no pudo elevar el nivel de resistencia más allá de la CIM inicial de la miel.18

las mieles no solo muestran variación en la potencia de su actividad antibacteriana, sino también en la naturaleza de la misma., En la mayoría de las mieles del mundo, la actividad antibacteriana más allá de la que se debe a la osmolaridad y acidez de la miel se debe al peróxido de hidrógeno.13 Este agente antibacteriano es generado por la glucosa oxidasa, una enzima que las abejas añaden al néctar recolectado almacenado en los panales. La enzima es inactiva bajo el bajo nivel de agua libre presente en la miel, pero se vuelve activa si la miel se diluye, como con el exudado de la herida.,19 aunque la miel diluida al 25% con agua todavía puede exhibir una actividad antibacteriana equivalente a la de una solución de fenol al 8% en pruebas de laboratorio, será mucho menos activa en un escenario de herida porque el suero y el tejido de la herida contienen la enzima catalasa que descompone rápidamente el peróxido de hidrógeno. Cualquier actividad antibacteriana visible observada con la solución al 25% de miel analizada en el laboratorio se eliminaría si se añade sangre a una concentración del 1% a las placas de agar.,

La Miel de los árboles de manuka (y algunos otros miembros del género Leptospermum) tiene un tipo único de actividad antibacteriana no debida al peróxido de hidrógeno, y como tal, no se ve afectada por la actividad de la enzima catalasa en las heridas. Su actividad antibacteriana se debe al metilgloxal, que se forma por conversión espontánea en miel madura a partir de su sustancia precursora dihidroxiacetona que se encuentra en el néctar de manuka.,20 El metilglioxal por sí solo es una sustancia citotóxica, y se ha planteado la posibilidad de que el metilglioxal presente en la miel de manuka pueda contribuir a retrasar la cicatrización de heridas en pacientes con diabetes.21 sin embargo, parecería que la combinación y la relación con otros componentes de la miel de manuka contrarrestan que el componente metilglioxal exhiba tal toxicidad, porque no se observa citotoxicidad en las pruebas requeridas para el registro por la FDA de productos para el cuidado de heridas de miel de manuka., Además, los resultados clínicos obtenidos con miel de manuka en pacientes con diabetes indican que se logra una curación rápida: Las úlceras diabéticas en las piernas que no habían sanado durante largos períodos se curaron principalmente dentro de los 3 meses cuando se vestían con miel de manuka.22

el componente antibacteriano de la miel de manuka es una pequeña molécula soluble en agua que se difunde fácilmente, lo que explica por qué la miel de manuka también ha mostrado eficacia contra las bacterias contenidas en las biopelículas., La cronicidad prolongada de las heridas se puede atribuir a la colonización de la herida que se convierte en un biofilm en el que las bacterias permanecen protegidas por la matriz del biofilm. Estas bacterias no pueden ser eliminadas por el sistema inmune del huésped y muestran resistencia a los agentes antimicrobianos sistémicos y tópicos.23 Esto puede explicar por qué los antibióticos son de uso limitado en el tratamiento de heridas crónicas.23 se ha encontrado que la miel de Manuka a una concentración del 40% produce una biomasa de biopelícula significativamente reducida con pruebas in vitro de aislados clínicos de P. aeruginosa que se habían convertido en una biopelícula.,24 un hallazgo similar se hizo en un estudio comparable realizado con Streptococcus pyogenes.25 en otro estudio realizado con biopelículas desarrolladas a partir de 11 aislados de S. aureus (MSSA), MRSA y P. aeruginosa sensibles a meticilina, se encontró que el 50% de la miel de manuka mató a 9 de 11, 7 de 11 y 10 de 11 de los aislados, respectivamente.26 se encontró mayor sensibilidad en otro estudio sobre biopelículas formadas in vitro, donde la CMI para la miel de manuka fue de 6% de miel para MRSA y S. epidermidis resistente a meticilina, y de 12% de miel para P. aeruginosa y ESBL Klebsiella pneumoniae.,27

clínicamente, se han publicado muchos informes28-31 de que la miel de manuka es efectiva para lograr la curación de heridas crónicas. Uno de ellos fue un estudio observacional donde 20 pacientes con lesiones de la médula espinal que tenían úlceras crónicas por presión (5 tenían úlceras de grado IV y 15 tenían úlceras de grado III) fueron tratados con miel de manuka.28 después de 1 semana de tratamiento con miel de manuka, todos los hisopos estaban vacíos de crecimiento bacteriano, y después de un período de 4 semanas, 18 pacientes mostraron cicatrización completa de la herida., Otro estudio29 examinó a 40 pacientes con úlceras en las piernas que no habían respondido a 12 semanas de terapia de compresión. Los apósitos de miel de Manuka se aplicaron a las úlceras durante un período de estudio de 12 semanas. En general, el dolor y el tamaño de la úlcera disminuyeron significativamente y las heridas olorosas se desodorizaron rápidamente. La puntuación media del dolor medida en la escala del índice de dolor de McGill había disminuido de 1,6 ± 1,22 a 1,08 ± 1,54 según los criterios de valoración de cada paciente. La tasa media de reducción del área de la herida fue del 5,46%. En la primera evaluación (después de 2 semanas) el puntaje promedio para el olor había disminuido de 1.58 ± 0.90 a 0.69 ± 0.,79 (en una escala donde 3 indicó olor severo), con 11/26 (42%) sin olor.29 otro estudio30 mostró que un grupo de 8 pacientes con úlceras venosas no curativas o recurrentes en las piernas tratadas con miel de manuka se curaron con cierre acelerado de la herida, y un estudio31 de 11 casos que solo involucraron úlceras venosas no curativas que no respondieron a una variedad de opciones de tratamiento habituales mostró que las heridas tratadas con apósitos de miel de manuka tuvieron un cierre completo en 3 a 6 semanas. También ha habido muchos informes de estudios de casos individuales donde la miel de manuka resultó en la curación de heridas que anteriormente no curaban.,32-39

acción Inmunoestimulante. Es posible que el aclaramiento de la infección por la actividad antibacteriana de la miel puede ser aumentada por su acción inmunoestimulante, aunque siempre habrá alguna atenuación de este por la actividad anti-inflamatoria de la miel. Ya sea que la estimulación de la respuesta inmune contribuya o no a la curación de heridas al ayudar a suprimir la infección, definitivamente contribuirá a la curación a través de la estimulación y el crecimiento del tejido reparador., Es una observación clínica comúnmente reportada que la curación rápida se logra cuando las heridas se curan con miel3, 4 y observaciones similares se han hecho en numerosos experimentos con animales.40 estos resultados podrían considerarse una consecuencia de la infección por supresión de la miel; sin embargo,en experimentos en los que se infligieron quemaduras dérmicas a cerdos41, 42 y ratas43 en condiciones quirúrgicas, las heridas creadas estaban libres de bacterias y la tasa de curación seguía aumentando con la aplicación de miel.,

El Trabajo in vitro ha demostrado que la actividad inmunoestimuladora de la miel en los leucocitos provoca la producción de citocinas, lo que conduce a la estimulación y el crecimiento de las células. Se encontró que la miel a una concentración de 1% estimula la liberación del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) por los monocitos.44 aunque la estimulación de la inflamación generalmente se considera perjudicial, existe una modulación de esta respuesta inflamatoria por la actividad antiinflamatoria de la miel., Así, cuando se añadió miel al 1% a los macrófagos inflamados formados por la activación de monocitos por lipopolisacárido y zymosan opsonizado, no hubo aumento en la liberación de TNF-α, y la miel suprimió la producción de intermedios reactivos de oxígeno formados en la explosión respiratoria.

en un estudio similar, se encontró que la miel a una concentración del 1% estimula la liberación de TNF-α, interleucina-1 beta (IL-1β) e IL-6 de monocitos, citocinas conocidas in vivo para desempeñar un papel en la reparación de tejidos.,45 Keratinocytes se han encontrado para tener transcripción de los genes para las citocinas TNF-α, IL-1β, y TGF-α upregulated por la miel en una concentración del 1%.46 Además, honey aumentó el gen de la metalopeptidasa 9 de la matriz (MMP-9), que es una proteasa que separa a los queratinocitos de la membrana basal para permitir su migración en reepitelización.La reepitelización también sería promovida por el aumento de los niveles de TNF-α e IL-1β, que inducen la producción del factor de crecimiento de queratinocitos factor de crecimiento de fibroblastos 7.,También se ha demostrado que la miel estimula la angiogénesis en vitro47 en un ensayo de anillo aórtico en ratas, con una concentración máxima de miel del 0,2%.

esta actividad inmunoestimuladora de la miel ha sido atribuida a varios componentes por diferentes autores: proteína principal de la jalea real-1 (MRJP-1), arabinogalactano, contaminante de endotoxina en la miel, y una sustancia de peso molecular 5,8 kDa.48 Se encontró que la proteína principal de jalea real-1 solo contribuye en menor medida a la estimulación de los queratinocitos, por lo que se concluyó que otro componente debe ser responsable.,46 en un estudio de estimulación de la liberación de TNF-α por monocitos, se encontró que el complejo arabinogalactano-proteína aislado de la miel necesitaba estar en una concentración de más de 25 µg/ml para dar la cantidad de estimulación dada por 0,5% de miel, pero, según el cálculo, la concentración declarada de Complejo arabinogalactano-proteína en la miel (10 µg/g) significaba que el 0,5% de miel contenía solo 0,05 µg/ml de arabinogalactano.49 se descartó la posibilidad de que la estimulación se debiera a la endotoxina, por lo que se concluyó que el principal factor inmunoestimulante era un componente no identificado del peso molecular 5.,8 kDa que no es una proteína.50 se ha encontrado que este componente no identificado funciona a través de la estimulación del receptor tipo toll 4 en los leucocitos.50

acción antiinflamatoria. La miel tiene una larga historia de uso como sustancia antiinflamatoria. El antiguo médico y farmacólogo Griego Pedanius Dioscórides usaba miel para tratar las quemaduras solares y las manchas en la cara, así como para curar la inflamación de la garganta y las amígdalas.,51 en la era moderna, ha habido numerosas observaciones de miel aplicada a heridas inflamadas y quemaduras, lo que resulta en una reducción del edema y el exudado, proporcionando un efecto calmante y minimizando las cicatrices.52 en ensayos clínicos sobre quemaduras comparando la miel con la sulfadiazina de Plata, La miel mostró niveles disminuidos del marcador de inflamación, niveles disminuidos de malondialdehído,53 y un número reducido de células inflamatorias presentes en muestras de biopsia.,54 los numerosos informes de actividad antiinflamatoria en heridas experimentales y quemaduras de modelos animales, donde había pocas o ninguna bacteria presente (debido a heridas producidas asépticamente),52 indican que la miel tiene una actividad antiinflamatoria Directa, la disminución de la inflamación no es simplemente un efecto secundario de la actividad antibacteriana de la miel que elimina las bacterias causantes de inflamación.

la actividad antiinflamatoria de la miel también se ha demostrado en ensayos clínicos para reducir la gravedad de la mucositis en Radioterapia de la región de la cabeza y el cuello,55-58 y para tratar la gingivitis.,También se ha observado actividad antiinflamatoria en ensayos clínicos para tratar la dispepsia60 y se ha encontrado que es eficaz en el alivio de diversas afecciones inflamatorias oftalmológicas.61 se ha encontrado que la miel disminuye el dolor después de la extirpación quirúrgica de las amígdalas de los niños,62 y también disminuye el dolor en las úlceras de las piernas que no curan.29 en experimentos con ratas, la miel demostró una reducción altamente significativa en las adherencias peritoneales después de la cirugía en el ciego, 63 eficacia como tratamiento para la colitis inducida químicamente, 64-67 y prevención de la gastritis causada por la dosis administrada de etanol.,68-70 la inyección de miel al 50% en patas de rata antes de inyectar lipopolisacárido para causar inflamación resultó en menos hinchazón, menor sensibilidad al dolor y un menor nivel de marcadores inflamatorios.71 en un estudio de edema inducido por carragenina en patas de rata, el pretratamiento con dosis orales de miel dio una reducción dependiente de la dosis en el edema y una supresión en la expresión de los genes de óxido nítrico sintasa inducible, COX-2, TNF-α e IL-6.,72

esta actividad antiinflamatoria bien documentada en la miel se ha atribuido a los compuestos fenólicos de las plantas presentes73; sin embargo, no se encontró correlación entre el nivel de actividad antiinflamatoria observado en varias mieles y los compuestos fenólicos conocidos presentes.74 se probó una amplia gama de variedades de mieles para determinar su actividad antiinflamatoria: miel de pasto, miel de trébol, miel de ranúnculo de kanuka y miel de melón de haya.,75 los componentes fenólicos bien pueden estar involucrados, ya que son como una clase de compuesto conocido por inhibir la producción de la citocina inflamatoria TNF-α,76 pero más recientemente, se ha identificado otro componente antiinflamatorio importante de la miel que no es un compuesto fenólico sino más bien una proteína que funciona de una manera diferente.77 esta proteína derivada de la abeja, apalbumin-1, fue identificada como el componente de la miel que inhibe la fagocitosis por los macrófagos, el primer paso en la secuencia de una respuesta inflamatoria a tejido necrótico y/o células microbianas., Se encontró que la miel de manuka es un inhibidor mucho más fuerte de la fagocitosis que otros tipos de miel. Se determinó que el metilglioxal, una sustancia que se encuentra en cantidades significativas solo en la miel de manuka, reacciona con apalbumin-1 para glicarlo, y este apalbumin-1 glicatado es un inhibidor mucho más fuerte de la fagocitosis que el apalbumin-1 no modificado que generalmente se encuentra en otros tipos de miel. Una solución al 0,5% de miel de manuka dio un 67% de inhibición de la fagocitosis., El mecanismo de acción de apalbumin-1, tanto las formas glycated y sin modificar, está bloqueando el receptor de la manosa en fagocytes que es el disparador para la fagocitosis.77

Desbridar la acción. El desbridamiento de heridas usando apósitos de miel se ha observado en ensayos clínicos sobre quemaduras.54,78,79 en uno de esos ensayos,se encontró que la miel 54 previene la formación de escaras, mientras que la escaras se formó en los casos tratados con sulfadiazina de plata., En una revisión de la evidencia clínica de la eficacia de la miel como agente de desbridamiento, se han descrito siete series de casos y diez estudios de casos individuales en los que se informó que la miel era efectiva en el desbridamiento de heridas.80

los ensayos clínicos también han demostrado que la miel es una buena alternativa al desbridamiento quirúrgico para el tratamiento de la fascitis necrotizante en la región genital.81-83 en un ensayo clínico que comparó miel con Hidrogel para desbridamiento de heridas, se encontró que se obtuvo un mejor desbridamiento con miel, aunque no hubo una diferencia estadísticamente significativa.,84 los resultados se compararon con los publicados en otros estudios y se concluyó que en el desbaste de úlceras venosas en las piernas, la miel de manuka es más lenta que la terapia larvaria o el curetaje, pero superior a algunos hidrogeles, agentes enzimáticos, hidrocoloides, gasa de parafina o yodo cadexómero. En un ensayo en heridas de conejos experimentales adyacentes, las heridas tratadas con gasa empapada en miel se mantuvieron limpias, mientras que las heridas tratadas con gasa empapada en solución salina formaron costras densas y espesas.,85

recientemente se ha descubierto una posible explicación del mecanismo por el cual la miel provoca el desbridamiento de las heridas.86 se planteó la hipótesis de que la miel aumenta la actividad de la plasmina, una enzima que digiere específicamente la fibrina (la fibrina se adhiere a la superficie de la herida) pero no digiere la matriz de colágeno necesaria para la reparación del tejido., En el trabajo con cultivos de macrófagos inflamados se demostró que la miel aumentó la actividad de la plasmina en el medio de cultivo, y que la actividad de la plasmina aumentó porque la miel inhibió la producción de inhibidor activador del plasminógeno (PAI) por los macrófagos. El inhibidor activador del plasminógeno normalmente bloquea la conversión del plasminógeno (el precursor enzimáticamente inactivo de la plasmina) en plasmina activa., La inflamación aumenta la producción de PAI87, por lo que es de esperar que la miel conduzca a una disminución en la producción de PAI debido a la actividad antiinflamatoria bien establecida de la miel.