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precauciones
reacción a medicamentos con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS)/hipersensibilidad multiorgánica
reacción a medicamentos con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS), también conocida como hipersensibilidad multiorgánica, ha ocurrido con Neurontin. Algunas de estas reacciones han sido mortales o potencialmente mortales., DRESS típicamente, aunque no exclusivamente, se presenta con fiebre, sarpullido y / o linfadenopatía, en asociación con compromiso de otros órganos del sistema, como hepatitis, nefritis, anomalías hematológicas, miocarditis o miositis que a veces se asemejan a una infección viral aguda. La eosinofilia a menudo está presente. Este trastorno es variable en su expresión, y otros sistemas de órganos no observados aquí pueden estar involucrados.
Es importante tener en cuenta que las manifestaciones tempranas de hipersensibilidad, como fiebre o linfadenopatía, pueden estar presentes aunque la erupción no sea evidente., Si estos signos o síntomas están presentes, el paciente debe ser evaluado inmediatamente. Se debe interrumpir el tratamiento con NEURONTIN si no se puede establecer una etiología alternativa para los signos o síntomas.
anafilaxia y Angioedema
NEURONTIN puede causar anafilaxia y angioedema después de la primera dosis o en cualquier momento durante el tratamiento. Los signos y síntomas en los casos notificados han incluido dificultad para respirar, hinchazón de los labios, garganta y lengua, e hipotensión que requiere tratamiento de emergencia., Se debe indicar a los pacientes que interrumpan el tratamiento con NEURONTIN y busquen atención médica inmediata si presentan signos o síntomas de anafilaxia o angioedema.
efectos sobre la conducción y el manejo de maquinaria pesada
Los pacientes que toman NEURONTIN no deben conducir hasta que hayan adquirido suficiente experiencia para evaluar si NEURONTIN afecta su capacidad para conducir. Los estudios de rendimiento de conducción realizados con un profármaco de gabapentina (gabapentina enacarbil en comprimidos de liberación prolongada) indican que la gabapentina puede causar un deterioro significativo de la conducción., Los prescriptores y los pacientes deben ser conscientes de que la capacidad de los pacientes para evaluar su propia capacidad de conducción, así como su capacidad para evaluar el grado de somnolencia causada por NEURONTIN, puede ser imperfecta. Se desconoce la duración del deterioro de la capacidad de conducir después de iniciar el tratamiento con NEURONTIN. Se desconoce si la alteración está relacionada con somnolencia u otros efectos de NEURONTIN.,
Además, dado que NEURONTIN causa somnolencia y mareos , se debe aconsejar a los pacientes que no utilicen maquinaria compleja hasta que hayan adquirido suficiente experiencia con NEURONTIN para evaluar si NEURONTIN afecta a su capacidad para realizar dichas tareas.
somnolencia/sedación y mareo
durante los ensayos controlados de epilepsia en pacientes mayores de 12 años que recibieron dosis de NEURONTIN de hasta 1800 mg al día, se notificaron casos de somnolencia, mareo y ataxia con mayor frecuencia en pacientes que recibieron NEURONTIN en comparación con placebo: p.ej.,, 19% en fármaco versus 9% en placebo para somnolencia, 17% en fármaco versus 7% en placebo para mareos, y 13% en fármaco versus 6% en placebo para ataxia. En estos ensayos, la somnolencia, la ataxia y la fatiga fueron reacciones adversas frecuentes que condujeron a la interrupción del tratamiento con NEURONTIN en pacientes mayores de 12 años, con un 1,2%, 0,8% y 0,6% de interrupción por estos acontecimientos, respectivamente.
durante los ensayos controlados en pacientes con neuralgia postherpética, se notificaron casos de somnolencia y mareo con una tasa mayor en comparación con placebo en pacientes que recibieron NEURONTIN, en dosis de hasta 3600 mg al día: i.,e., 21% en pacientes tratados con NEURONTIN frente al 5% en pacientes tratados con placebo para somnolencia y 28% en pacientes tratados con NEURONTIN frente al 8% en pacientes tratados con placebo para mareos. El mareo y la somnolencia fueron algunas de las reacciones adversas más frecuentes que llevaron a la interrupción del tratamiento con NEURONTIN.
Los pacientes deben ser observados cuidadosamente para detectar signos de depresión del sistema nervioso central (SNC), como somnolencia y sedación, cuando NEURONTIN se usa con otros medicamentos con propiedades sedantes debido a la posible sinergia., Además, los pacientes que requieren tratamiento concomitante con morfina pueden experimentar aumentos en las concentraciones de gabapentina y pueden requerir un ajuste de dosis .
retirada convulsión precipitada, Status Epilepticus
los medicamentos antiepilépticos no deben interrumpirse bruscamente debido a la posibilidad de aumentar la frecuencia de las convulsiones.
en los estudios de epilepsia controlados con placebo en pacientes >de 12 años de edad, la incidencia de Estatus epiléptico en pacientes que recibieron NEURONTIN fue del 0,6% (3 de 543) frente al 0,5% en pacientes que recibieron placebo (2 de 378)., De los 2.074 pacientes >de 12 años de edad tratados con NEURONTIN en todos los estudios de epilepsia (controlados y no controlados), 31 (1,5%) tenían estado epiléptico. De estos, 14 pacientes no tenían antecedentes previos de estado epiléptico ni antes del tratamiento ni durante el tratamiento con otros medicamentos. Debido a que no se dispone de datos históricos adecuados, es imposible decir si el tratamiento con NEURONTIN se asocia o no a una tasa de estado epiléptico mayor o menor de la que cabría esperar en una población similar no tratada con NEURONTIN.,
comportamiento e ideación suicidas
los medicamentos antiepilépticos (Dea), incluido NEURONTIN, aumentan el riesgo de pensamientos o comportamientos suicidas en pacientes que toman estos medicamentos por cualquier indicación. Los pacientes tratados con cualquier DEA para cualquier indicación deben ser monitorizados para la aparición o empeoramiento de la depresión, pensamientos o comportamiento suicida, y/o cualquier cambio inusual en el estado de ánimo o el comportamiento.,
los análisis agrupados de 199 ensayos clínicos controlados con placebo (monoterapia y terapia adyuvante) de 11 FAE diferentes mostraron que los pacientes aleatorizados a uno de los FAE tenían aproximadamente el doble de riesgo (riesgo relativo AJUSTADO 1,8; IC 95%: 1,2; 2,7) de pensamiento o comportamiento suicida en comparación con los pacientes aleatorizados a placebo. En estos ensayos, que tuvieron una mediana de duración del tratamiento de 12 semanas, la tasa estimada de incidencia de comportamiento o ideación suicida entre 27.863 pacientes tratados con DEA fue de 0,43%, en comparación con 0.,24% entre 16.029 pacientes tratados con placebo, lo que representa un aumento de aproximadamente un caso de pensamiento o comportamiento suicida por cada 530 pacientes tratados. Hubo cuatro suicidios en pacientes tratados con drogas en los ensayos y ninguno en pacientes tratados con placebotreated, pero el número es demasiado pequeño para permitir cualquier conclusión sobre el efecto de la droga en el suicidio.
el aumento del riesgo de pensamientos o comportamientos suicidas con los FAE se observó tan pronto como una semana después del inicio del tratamiento farmacológico con FAE y persistió durante la duración del tratamiento evaluado., Debido a que la mayoría de los ensayos incluidos en el análisis no se extendieron más allá de las 24 semanas, no se pudo evaluar el riesgo de pensamientos o comportamientos suicidas más allá de las 24 semanas.
el riesgo de pensamientos o comportamientos suicidas fue generalmente consistente entre las drogas en los datos analizados. La constatación de un aumento del riesgo con los FAE de diversos mecanismos de acción y en una serie de indicaciones sugiere que el riesgo se aplica a todos los FAE utilizados para cualquier indicación. El riesgo no varió sustancialmente según la edad (5-100 años) en los ensayos clínicos analizados., La tabla 2 muestra el riesgo absoluto y relativo por indicación para todos los FAE evaluados.,dication for Antiepileptic Drugs in the Pooled Analysis
| Indication | Placebo Patients with Events Per 1,000 Patients | Drug Patients with Events Per 1,000 Patients | Relative Risk: Incidence of Events in Drug Patients/Incidence in Placebo Patients | Risk Difference: Additional Drug Patients with Events Per 1,000 Patients |
| Epilepsy | 1.,0 | 3.4 | 3.5 | 2.4 |
| Psychiatric | 5.7 | 8.5 | 1.5 | 2.9 |
| Other | 1.0 | 1.8 | 1.9 | 0.9 |
| Total | 2.4 | 4.3 | 1.8 | 1.,9 |
el riesgo relativo de pensamientos o comportamientos suicidas fue mayor en los ensayos clínicos de epilepsia que en los ensayos clínicos de enfermedades psiquiátricas o de otro tipo, pero las diferencias absolutas de riesgo fueron similares para la epilepsia y las indicaciones psiquiátricas.
cualquier persona que considere recetar NEURONTIN o cualquier otro DEA debe equilibrar el riesgo de pensamientos o comportamientos suicidas con el riesgo de enfermedad no tratada., La epilepsia y muchas otras enfermedades para las que se prescriben Dea están asociadas con morbilidad y mortalidad y un mayor riesgo de pensamientos y comportamientos suicidas. En caso de que surjan pensamientos y comportamientos suicidas durante el tratamiento, el médico prescriptor debe considerar si la aparición de estos síntomas en un paciente determinado puede estar relacionada con la enfermedad que está siendo tratada.,
Los pacientes, sus cuidadores y sus familias deben ser informados de que los Dea aumentan el riesgo de pensamientos y comportamientos suicidas y deben ser advertidos de la necesidad de estar alerta ante la aparición o empeoramiento de los signos y síntomas de depresión, cualquier cambio inusual en el estado de ánimo o el comportamiento, o la aparición de pensamientos suicidas, comportamiento o pensamientos sobre autolesiones. Los comportamientos preocupantes deben ser reportados inmediatamente a los proveedores de atención médica.,
reacciones adversas neuropsiquiátricas (pacientes pediátricos de 3 a 12 años de edad)
El uso de gabapentina en pacientes pediátricos con epilepsia de 3 a 12 años de edad se asocia con la aparición de reacciones adversas relacionadas con el SNC. Las más significativas se pueden clasificar en las siguientes categorías: 1) labilidad emocional (principalmente problemas de comportamiento), 2) hostilidad, incluyendo comportamientos agresivos, 3) trastorno del pensamiento, incluyendo problemas de concentración y cambio en el rendimiento escolar, y 4) hipercinesia (principalmente inquietud e hiperactividad)., Entre los pacientes tratados con gabapentina, la mayoría de las reacciones fueron de intensidad leve a moderada.
en ensayos clínicos controlados de epilepsia en pacientes pediátricos de 3 a 12 años de edad, la incidencia de estas reacciones adversas fue: labilidad emocional 6% (pacientes tratados con gabapentina) frente a 1,3% (pacientes tratados con placebo); hostilidad 5,2% frente a 1,3%; hipercinesia 4,7% frente a 2,9%; y trastorno del pensamiento 1,7% frente a 0%. Una de estas reacciones, un informe de hostilidad, se consideró grave. La interrupción del tratamiento con Gabapentina se produjo en 1.,El 3% de los pacientes refirieron labilidad emocional e hipercinesia y el 0,9% de los pacientes tratados con gabapentina refirieron hostilidad y trastorno del pensamiento. Un paciente tratado con placebo (0,4%) se retiró por labilidad emocional.
potencial tumorigénico
en un estudio de carcinogenicidad oral, la gabapentina aumentó la incidencia de tumores de células acinares pancreáticas en ratas . Se desconoce la importancia clínica de este hallazgo. La experiencia clínica durante el desarrollo de la comercialización previa de gabapentina no proporciona medios directos para evaluar su potencial para inducir tumores en humanos.,
en ensayos clínicos en terapia adyuvante en epilepsia que comprendían 2.085 pacientes-Año de exposición en pacientes >de 12 años de edad, se notificaron nuevos tumores en 10 pacientes (2 de mama, 3 cerebrales, 2 pulmonares, 1 suprarrenal, 1 linfoma No Hodgkin, 1 carcinoma endometrial in situ), y los tumores preexistentes empeoraron en 11 pacientes (9 cerebrales, 1 de mama, 1 de próstata) durante o hasta 2 años después de la interrupción del tratamiento con Neurontin., Sin el conocimiento de la incidencia de fondo y la recurrencia en una población similar no tratada con NEURONTIN, es imposible saber si la incidencia observada en esta cohorte está o no afectada por el tratamiento.
muerte súbita e inexplicable en pacientes con epilepsia
durante el desarrollo previo a la comercialización de NEURONTIN, se registraron 8 muertes súbitas e inexplicables en una cohorte de 2.203 pacientes epilépticos tratados (2.103 pacientes-Año de exposición) con NEURONTIN.
algunos de estos podrían representar muertes relacionadas con convulsiones en las que no se observó la convulsión, P.,, nocturno. Esto representa una incidencia de 0.0038 muertes por paciente-año. Aunque esta tasa supera la esperada en una población sana emparejada por edad y sexo, está dentro del rango de estimaciones para la incidencia de muertes súbitas inexplicables en pacientes con epilepsia que no reciben NEURONTIN (que van desde 0,0005 para la población general de epilépticos hasta 0,003 para una población de ensayos clínicos similar a la del programa NEURONTIN, hasta 0,005 para pacientes con epilepsia refractaria)., En consecuencia, si estas cifras son tranquilizadoras o suscitan mayor preocupación depende de la comparabilidad de las poblaciones notificadas a la cohorte de NEURONTIN y de la exactitud de las estimaciones proporcionadas.
información de asesoramiento para el paciente
aconseje al paciente que lea el etiquetado del paciente aprobado por la FDA (Guía del medicamento).
información de administración
informar a los pacientes que NEURONTIN se toma por vía oral con o sin alimentos., Informar a los pacientes de que, en caso de dividir el comprimido ranurado de 600 mg u 800 mg para administrar un medio comprimido, deben tomar el medio comprimido no utilizado como la siguiente dosis. Aconseje a los pacientes que desechen las medias tabletas no utilizadas dentro de los 28 días posteriores a la división del comprimido ranurado.,
reacción a medicamentos con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS)/hipersensibilidad multiorgánica
antes de iniciar el tratamiento con NEURONTIN, indique a los pacientes que una erupción cutánea u otros signos o síntomas de hipersensibilidad (como fiebre o linfadenopatía) pueden anunciar un acontecimiento médico grave y que el paciente debe informar inmediatamente a un médico de cualquier acontecimiento de este tipo .
anafilaxia y Angioedema
aconsejan a los pacientes suspender NEURONTIN y buscar atención médica si desarrollan signos o síntomas de anafilaxia o angioedema .,
mareos y somnolencia y efectos sobre la conducción y el manejo de maquinaria pesada
aconsejan a los pacientes que NEURONTIN puede causar mareos, somnolencia y otros síntomas y signos de depresión del SNC. Otros medicamentos con propiedades sedantes pueden aumentar estos síntomas. En consecuencia, aunque la capacidad de los pacientes para determinar su nivel de deterioro puede ser poco fiable, aconséjeles que no conduzcan un automóvil ni utilicen otra maquinaria compleja hasta que hayan adquirido suficiente experiencia con NEURONTIN para evaluar si afecta o no su rendimiento mental y/o motor negativamente., Informar a los pacientes que no se sabe cuánto tiempo dura este efecto .
el pensamiento y el comportamiento suicidas
aconsejan al paciente, a sus cuidadores y a sus familias que los Dea, incluido NEURONTIN, pueden aumentar el riesgo de pensamientos y comportamientos suicidas. Aconseje a los pacientes de la necesidad de estar alerta ante la aparición o empeoramiento de los síntomas de depresión, cualquier cambio inusual en el estado de ánimo o el comportamiento, o la aparición de pensamientos suicidas, comportamiento o pensamientos sobre autolesiones. Indique a los pacientes que informen inmediatamente a los proveedores de atención médica sobre los comportamientos preocupantes .,
uso en el embarazo
indique a las pacientes que notifiquen a su médico si quedan embarazadas o tienen la intención de quedar embarazadas durante el tratamiento, y que notifiquen a su médico si están amamantando o tienen la intención de amamantar durante el tratamiento .
Anime a las pacientes a inscribirse en el registro de embarazo NAAED si quedan embarazadas. Este registro recopila información sobre la seguridad de los medicamentos antiepilépticos durante el embarazo. Para inscribirse, los pacientes pueden llamar al número gratuito 1-888-233-2334 .,
Toxicología No Clínica
CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, alteración de la fertilidad
CARCINOGÉNESIS
Gabapentina se administró por vía oral a ratones y ratas en estudios de carcinogenicidad a 2 años. No se observó evidencia de carcinogenicidad relacionada con el fármaco en ratones tratados con dosis de hasta 2000 mg/kg/día. A 2.000 mg/kg, la exposición plasmática a gabapentina (AUC) en ratones fue aproximadamente 2 veces mayor que en humanos a la Dmrh de 3.600 mg / día., En ratas, se encontraron aumentos en la incidencia de adenoma y carcinoma de células acinares pancreáticas en ratas macho que recibieron la dosis más alta (2000 mg/kg), pero no a dosis de 250 o 1000 mg/kg/día. Con 1000 mg / kg, la exposición plasmática a gabapentina (AUC) en ratas fue aproximadamente 5 veces mayor que en humanos a la Dmrh.
Los estudios diseñados para investigar el mecanismo de la carcinogénesis pancreática inducida por Gabapentina en ratas indican que gabapentina estimula la síntesis de ADN en células acinares pancreáticas de rata in vitro y, por lo tanto, puede estar actuando como promotor tumoral al aumentar la actividad mitogénica., Se desconoce si la gabapentina tiene la capacidad de aumentar la proliferación celular en otros tipos de células o en otras especies, incluidos los seres humanos.
MUTAGÉNESIS
la gabapentina no demostró potencial mutagénico o genotóxico en ensayos in vitro (prueba de Ames, ensayo de mutación directa HGPRT en células pulmonares de hámster chino) e in vivo (prueba de aberración cromosómica y micronúcleos en médula ósea de hámster chino, micronúcleos de ratón, síntesis de ADN no programada en hepatocitos de rata).,
alteración de la fertilidad
no se observaron efectos adversos sobre la fertilidad o la reproducción en ratas a dosis de hasta 2000 mg / kg. A 2.000 mg / kg, la exposición plasmática a gabapentina (AUC) en ratas es aproximadamente 8 veces mayor que en humanos a la Dmrh.
uso en poblaciones específicas
embarazo
registro de exposición durante el embarazo
existe un registro de exposición durante el embarazo que monitorea los resultados del embarazo en mujeres expuestas a fármacos antiepilépticos (Dea), como NEURONTIN, durante el embarazo., Anime a las mujeres que toman NEURONTIN durante el embarazo a inscribirse en el registro de embarazo de medicamentos antiepilépticos de América del Norte (NAAED) llamando al número gratuito 1-888-233-2334 o visitando http://www.aedpregnancyregistry.org/.
resumen de riesgos
no hay datos adecuados sobre los riesgos de desarrollo asociados con el uso de NEURONTIN en mujeres embarazadas., En estudios no clínicos en ratones, ratas y conejos, la gabapentina fue tóxica desde el punto de vista del desarrollo (aumento de las anomalías esqueléticas y viscerales fetales y aumento de la mortalidad embriofetal) cuando se administró a animales gestantes a dosis similares o inferiores a las utilizadas clínicamente .
en la población general de los Estados Unidos, el riesgo de antecedentes estimado de defectos congénitos graves y aborto espontáneo en embarazos clínicamente reconocidos es del 2 al 4% y del 15 al 20%, respectivamente. Se desconoce el riesgo de antecedentes de defectos congénitos graves y aborto espontáneo para la población indicada.,
datos
datos en animales
Cuando ratones preñados recibieron dosis orales de gabapentina (500, 1000 o 3000 mg/kg / día) durante el período de organogénesis, se observó toxicidad embriofetal (aumento de la incidencia de variaciones esqueléticas) con las dos dosis más altas. La dosis sin efecto para la toxicidad del desarrollo embriofetal en ratones (500 mg/kg/día) es inferior a la dosis máxima recomendada en humanos (MRHD) de 3600 mg sobre una base de superficie corporal (mg/m2).,
en estudios en los que ratas recibieron dosis orales de gabapentina (500 a 2.000 mg/kg/día) durante el embarazo, Se observaron efectos adversos en el desarrollo de las crías (aumento de la incidencia de hidrouréter y/o hidronefrosis) a todas las dosis. La dosis más baja evaluada es similar a la MRHD en mg/m2.
cuando se trató a conejos gestantes con gabapentina durante el período de organogénesis, se observó un aumento de la mortalidad embriofetal a todas las dosis estudiadas (60, 300 ó 1500 mg/kg). La dosis más baja analizada es inferior a la MRHD en mg/m2.,
en un estudio publicado, se administró gabapentina (400 mg/kg/día) mediante inyección intraperitoneal a ratones neonatales durante la primera semana postnatal, un período de sinaptogénesis en roedores (correspondiente al último trimestre del embarazo en humanos). La gabapentina causó una marcada disminución de la formación de sinapsis neuronal en cerebros de ratones intactos y una formación anormal de sinapsis neuronal en un modelo de reparación sináptica en ratones. Se ha demostrado in vitro que gabapentina interfiere con la actividad de la subunidad α2δ de los canales de calcio activados por Voltaje, un receptor implicado en la sinaptogénesis neuronal., Se desconoce la importancia clínica de estos hallazgos.
lactancia
resumen de riesgos
Gabapentina se secreta en la leche materna tras la administración oral. Se desconocen los efectos en el lactante y en la producción de leche. Los beneficios para el desarrollo y la salud de la lactancia materna deben considerarse junto con la necesidad clínica de NEURONTIN de la madre y cualquier posible efecto adverso de NEURONTIN o de la condición materna subyacente en el lactante amamantado.,
uso pediátrico
no se ha establecido la seguridad y eficacia de NEURONTIN en el manejo de la neuralgia posherpética en pacientes pediátricos.
no se ha establecido la seguridad y eficacia como terapia adyuvante en el tratamiento de las crisis parciales en pacientes pediátricos menores de 3 años .
uso geriátrico
El número total de pacientes tratados con NEURONTIN en ensayos clínicos controlados en pacientes con neuralgia postherpética fue de 336, de los cuales 102 (30%) tenían entre 65 y 74 años de edad, y 168 (50%) tenían 75 años de edad o más., Hubo un mayor efecto del tratamiento en pacientes de 75 años de edad y mayores en comparación con pacientes más jóvenes que recibieron la misma dosis. Dado que la Gabapentina se elimina casi exclusivamente por excreción renal, el mayor efecto del tratamiento observado en pacientes ≥75 años puede ser consecuencia del aumento de la exposición a Gabapentina para una dosis determinada que resulta de una disminución de la función renal relacionada con la edad. Sin embargo, no pueden excluirse otros factores. Los tipos y la incidencia de reacciones adversas fueron similares entre los grupos de edad, excepto el edema periférico y la ataxia, que tendieron a aumentar su incidencia con la edad.,
los ensayos clínicos de NEURONTIN en epilepsia no incluyeron un número suficiente de sujetos de 65 años o más para determinar si respondían de manera diferente a los sujetos más jóvenes. Otras experiencias clínicas notificadas no han identificado diferencias en las respuestas entre los pacientes de edad avanzada y los pacientes más jóvenes. En general, la selección de dosis para un paciente de edad avanzada debe ser cautelosa, generalmente comenzando en el extremo inferior del rango de dosis, lo que refleja la mayor frecuencia de disminución de la función hepática, renal o cardíaca, y de enfermedad concomitante u otro tratamiento farmacológico.,
se sabe que este medicamento se excreta sustancialmente por el riñón, y el riesgo de reacciones tóxicas a este medicamento puede ser mayor en pacientes con insuficiencia renal. Debido a que los pacientes de edad avanzada tienen más probabilidades de tener una función renal disminuida, se debe tener cuidado en la selección de la dosis, y la dosis se debe ajustar en función de los valores de aclaramiento de creatinina en estos pacientes .
insuficiencia Renal
es necesario ajustar la dosis en pacientes adultos con la función renal comprometida . No se han estudiado pacientes pediátricos con insuficiencia renal.,
es necesario ajustar la dosis en pacientes sometidos a hemodiálisis .
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