discusión

el gran número de pacientes con LPA recién diagnosticada y el seguimiento prolongado que se informa aquí confirman la mejora de la supervivencia a lo largo del tiempo en un estudio de población estadounidense. Decepcionantemente, la tasa de mortalidad temprana ha disminuido solo modestamente con el tiempo y parece significativamente más alta que la reportada en ensayos clínicos multicéntricos contemporáneos. Esto es a pesar de la amplia disponibilidad de ATRA después de la aprobación por la FDA en noviembre de 1995.,

debido a que casi todos los pacientes logran una remisión completa con ATRA combinado con quimioterapia basada en antraciclinas y la tasa de recaída una vez que un paciente está en remisión completa es muy baja17,la muerte prematura, principalmente por hemorragia antes y durante la terapia de inducción, sigue siendo actualmente la principal causa de fracaso del tratamiento en la LPA.18 estudios previos que examinaron las tendencias en el resultado de la LPA han reportado una reducción drástica de la tasa de mortalidad temprana de 5% -10% desde la introducción de ATRA.,7-12, 19 Esto se compara favorablemente con la tasa de mortalidad temprana notificada de ≤ 20% en pacientes tratados antes de que ATRA estuviera disponible.20-22 sin embargo, estos estudios se han realizado predominantemente en cohortes de tamaño modesto de pacientes altamente seleccionados en un entorno de ensayo clínico y no tienen en cuenta a los pacientes que mueren de complicaciones hemorrágicas antes del registro en el ensayo clínico., Además, debido a que solo una pequeña minoría de pacientes con cáncer están inscritos en estudios clínicos23,24 y la mayoría de los pacientes con LPA son tratados en instituciones con experiencia limitada25,la información de dichos ensayos, aunque es claramente importante, no puede generalizarse y puede no representar la incidencia real de la tasa de mortalidad precoz.

de hecho, varios estudios observacionales de una sola institución, aunque pequeños, sugieren que la tasa de muerte prematura puede ser más alta que la que se informa en los ensayos clínicos de grupos cooperativos.,26-28 sin embargo, todos estos estudios de un solo centro están limitados por el mismo sesgo de selección presente en los datos de los ensayos clínicos. Más recientemente, un estudio poblacional del Swedish Adult Acute Leukemia Registry reportó una alta tasa de mortalidad temprana de 29% en 105 pacientes con diagnóstico entre 1997 y 200629.hasta donde sabemos, nuestro estudio es el estudio poblacional más grande que proporciona información sobre la tasa de mortalidad temprana en una gran población de pacientes no seleccionados con LPA recién diagnosticada.,

la tasa de mortalidad precoz, superior a la descrita anteriormente y solo ligeramente mejorada tras la aprobación de ATRA mostrada en nuestro estudio, indica que la disponibilidad de ATRA per se no ha eliminado la principal causa de fracaso del tratamiento en la LPA. La institución de un esfuerzo internacional para reconocer y tratar la APL temprana ha demostrado reducir significativamente la mortalidad temprana en los países en desarrollo.,30 del mismo modo, en el caso de otras enfermedades, como el síndrome coronario agudo, que requieren un inicio rápido de la terapia apropiada, el esfuerzo concertado y la aplicación por parte de las organizaciones profesionales y los hospitales para establecer una recomendación específica de manejo han mejorado drásticamente los resultados clínicos.,31 Nuestro estudio, por lo tanto, muestra la necesidad de educar a los proveedores de atención médica en una amplia gama de campos médicos, incluidos los médicos del departamento de emergencias, enfermeras, internistas y médicos de práctica familiar, que pueden ser los primeros en evaluar que estos pacientes tienen un efecto importante en la muerte temprana y la tasa de curación de la LPA., Más importante aún, existe una clara necesidad de proporcionar el conocimiento necesario para reconocer la LPA como una emergencia médica que requiere acciones específicas y simultáneas, incluyendo un inicio rápido de ATRA, cuidados de apoyo agresivos para contrarrestar la coagulopatía y transferencia a centros médicos experimentados cuando se sospecha la enfermedad por primera vez.

para implementar la institución inmediata de la terapia adecuada en la LPA, los profesionales de la salud deben mantener una alta vigilancia para el diagnóstico potencial., En la mayoría de los casos, el diagnóstico de LPA es sugerido por la morfología característica de la población de células leucémicas32 y la presentación clínica con síndrome hemorrágico y coagulopatía grave., Los pacientes con alto riesgo de desarrollar complicaciones hemorrágicas mortales se han asociado con los siguientes factores: sangrado activo, hipofibrinogenemia (< 100 mg/dL), aumento de los productos de degradación de la fibrina o dímeros D combinados con tiempo prolongado de protrombina o tiempo parcial de tromboplastina activado, así como aumento del recuento de glóbulos blancos y blastos periféricos, niveles anormales de creatinina o estado funcional deficiente.,25 debido a que se sabe que ATRA mejora rápidamente los signos bioquímicos de la coagulopatía de la LPA, el tratamiento con ATRA debe iniciarse sin esperar la confirmación genética del diagnóstico, ya que es poco probable que ATRA tenga algún efecto perjudicial si la evaluación genética no confirma el diagnóstico de LPA.

aunque se requiere la confirmación genética de la lesión específica de fusión LMP/RARA para establecer el diagnóstico definitivo de LPA, los resultados de las pruebas de FISH y RT-PCR pueden no estar disponibles de inmediato en los hospitales comunitarios y requerir un tiempo de respuesta de 1-2 días., Las mejoras en la inmunotinción con anti-PML mAb 33 en frotis secos de BM o incluso muestras de sangre periférica han demostrado establecer un diagnóstico rápido en < 4 horas con alta sensibilidad y especificidad.34 Esta prueba puede ser particularmente valiosa en centros más pequeños que carecen de acceso inmediato a un laboratorio de diagnóstico molecular., Sin embargo, estas pruebas no deben retrasar el inicio de ATRA si se sospecha una LPA, y los pacientes deben iniciar inmediatamente el tratamiento con ATRA o transferirse a centros más experimentados equipados con ATRA y recursos para proporcionar un apoyo agresivo con productos sanguíneos.

aunque nuestro estudio no mostró diferencias significativas en la tasa de mortalidad temprana entre los pacientes tratados en condados urbanos y rurales, se ha reportado una mayor tasa de sangrado severo y muerte temprana en pacientes tratados en instituciones no especializadas o sin experiencia.,18,25 esta discrepancia puede deberse al análisis estadístico limitado en pacientes tratados en condados rurales en nuestro estudio debido al pequeño tamaño de la muestra, o porque los centros de tratamiento pueden no ser tan críticos como la experiencia y la pericia de los proveedores de atención médica. Debido a que la LPA es un subtipo poco frecuente de LMA asociado con una coagulopatía compleja en el momento de la presentación y se trata de manera diferente a otros subtipos de LMA, el acceso inmediato y eficiente a centros médicos experimentados es esencial para lograr la alta tasa de curación que se ha notificado con frecuencia en ensayos clínicos grandes.,

el estudio reportado aquí también mostró varios hallazgos notables sobre la supervivencia a largo plazo y las tasas de incidencia. En primer lugar, la supervivencia mejoró desde el período civil 1992-1995 hasta 1996-2001, pero no ha habido más mejoras desde 2001. La mejoría inicial en la supervivencia probablemente refleja la introducción de ATRA como tratamiento estándar durante la inducción a mediados de la década de 1990, y el efecto de la quimioterapia de consolidación basada en antraciclinas como el enfoque de tratamiento estándar después de la remisión., En segundo lugar,las tasas de supervivencia a largo plazo parecen inferiores a las notificadas en los ensayos clínicos35,36, especialmente en pacientes ≥ 55 años. De hecho, > el 50% de estos pacientes no se curan de su enfermedad, principalmente debido a la mortalidad significativamente mayor dentro de los primeros 2 meses del diagnóstico. El pobre desenlace clínico en estos pacientes con lo que tradicionalmente se ha considerado como una enfermedad altamente curable es aleccionador y, de nuevo, destaca la importancia de reducir la muerte precoz para mejorar la tasa de curación de la LPA., Además, dado que solo una minoría de los pacientes de edad avanzada son remitidos a centros de atención terciaria e ingresan en ensayos clínicos37,38,es aún más importante ser conscientes del aumento del riesgo de complicaciones relacionadas con la enfermedad y el tratamiento en estos pacientes.11,39 en tercer lugar, la tasa anual de incidencia de LPA ajustada por edad parece haber aumentado ligeramente con el tiempo, aunque la tasa varió ampliamente de un año a otro., El aumento más significativo ocurrió entre 1992-1993 y 1995-1996, probablemente reflejando un mayor conocimiento del diagnóstico cuando ATRA se hizo público después de la aprobación de la FDA y una mayor disponibilidad y uso de pruebas citogenéticas y moleculares para confirmar el diagnóstico. Sin embargo, si el aumento de la tasa de incidencia se debe en parte al aumento de la notificación de la enfermedad, es aún más sorprendente que la tasa de mortalidad prematura siga siendo alta a pesar de la mayor conciencia de la enfermedad y la mejora de las pruebas de diagnóstico.,

Las fortalezas de nuestro estudio incluyen un gran número de pacientes disponibles en un entorno basado en la población, proporcionando los datos del mundo real de las muertes tempranas y la supervivencia a largo plazo en pacientes no seleccionados con LPA que fueron altamente representativos de la población general de pacientes tratados en los Estados Unidos. Nuestro estudio también tiene varias limitaciones. Aunque intentamos proporcionar una visión sistemática de las tendencias temporales en la tasa de muerte temprana, los puntos de tiempo específicos y las causas de muertes dentro del primer mes del diagnóstico no se capturan en el conjunto de datos SEER., Sin embargo, un estudio reciente del Grupo Cooperativo programa Español de Tratamientos en Hematología (PETHEMA) informó que, aunque la mayoría de las muertes tempranas ocurrieron en la primera semana de tratamiento, el 44% de las muertes hemorrágicas, así como la mayoría de las muertes tempranas por infección y el síndrome de diferenciación de la LPA ocurrieron en las siguientes 3 semanas.,40 debido a que el conjunto de datos SEER no incluye información sobre los antecedentes de tratamiento y las características de la enfermedad, en nuestro estudio no fue posible realizar análisis adicionales de la tasa de mortalidad temprana y la supervivencia a largo plazo por diferentes grupos de riesgo, anomalías cromosómicas adicionales y mutaciones moleculares. Finalmente, el conjunto de datos del SEER puede no haber capturado a los pacientes que fueron tratados con un diagnóstico presunto de» LMA no especificada de otra manera » y posteriormente murieron de hemorragia sin ser reconocidos como pacientes con LPA., Por lo tanto, la tasa de mortalidad temprana puede incluso ser más alta que la reportada en nuestro análisis.

En conclusión, nuestro estudio muestra que la tasa de mortalidad precoz sigue siendo alta en la LPA a pesar del ATRA. La APL debe ser reconocida por todos los médicos como una emergencia médica que requiere el inicio rápido de ATRA y la remisión inmediata a centros especializados y más experimentados. Además, las mejoras importantes en las tasas de mortalidad prematura y curación de la LPA no dependerán de nuevos medicamentos, sino de la educación de los proveedores de atención de la salud en una amplia gama de campos médicos.