Levamisol como adulterante de cocaína

En julio de 2009, la Agencia de control de drogas (Dea) informó que el levamisol era un componente del 69% de la cocaína incautada que llegaba a los Estados Unidos (9), y los informes más recientes estiman que la proporción de cocaína mezclada con levamisol puede ser ahora más alta que el 80% (10, 11).

producido por primera vez en 1966 (12),el derivado imidazotiazol levamisol (8) es un agente antihelmíntico que actúa como estimulante aganglion en mamíferos y como un bloqueador muscular despolarizante innematodes., Al estimular los receptores de acetilcolina (AChR), el levamisol produce influjo incálcico y causa una contracción muscular sostenida (13). Aminorex, un metabolito de levamisol y sustancia similar a la anfetamina, se comercializó como anoréctico (supresor del apetito) a mediados de la década de 1960 en Austria, Suiza y Alemania. Posteriormente se descubrió que causaba vasoconstricción pulmonar y después de un número de muertes debido a hipertensión pulmonar, el medicamento se retiró posteriormente en 1972 (1, 8, 14)., En humanos, el levamisol se usó clínicamente como antihelmíntico y como agente inmunomodulador para afecciones inflamatorias (como el síndrome pediátrico nefrítico y la artritis reumatoide) (15) y cáncer colorrectal (marca comercial:Ergamisol) (16)., En 2000, se retiró del mercado estadounidense debido a efectos secundarios y actualmente se comercializa únicamente con fines veterinarios (1, 8), aunque la detección de sus metabolitos—incluidos aminorex, rexamino y 4-fenil-2-imidazolidinona (II)—en algunas muestras oficiales recientes de sangre y orina de caballos de carreras ha puesto de relieve el uso potencial del levamisol en los caballos de carreras (17).

inicialmente considerado como un contaminante curioso, el levamisol en la cocaína comienza gradualmente a desarrollar un perfil más alto. En abril de 2008, Nuevo México experimentó un conglomerado histérico de casos de agranulocitosis (9)., Otras investigaciones revelaron que la cocaína era laexposición común en 11 casos entre abril de 2008 y noviembre de 2009 (9). Más o menos al mismo tiempo, en noviembre de 2008, funcionarios de salud pública de Columbia Británica y Alberta, Canadá,informaron de la detección de una droga adicional, el levamisol, a partir de muestras de cocaína y accesorios de consumidores de cocaína con agranulocitosis (9)., Se identificaron diez casos adicionales de agranulocitosis en consumidores de cocaína entre abril y noviembre de 2009, en Seattle,Washington, y de los 21 casos de agranulocitosis de Nuevo México, se detectó levamisol en cuatro de las cinco muestras tomadas de pacientes (9)., Poco después, se identificó una serie de seis casos en los que la exposición a cocaína contaminada con levamisol se asoció con el desarrollo de púrpura, vasculitis y neutropenia; los seis pacientes presentaron púrpura y lesiones cutáneas necróticas en varias partes del cuerpo, con necrosis de oído bilateral en cinco de los seis pacientes,los resultados de biopsias de piel revelaron trombos intravasculares en cuatro pacientes, vasculitis de vasos pequeños en dos pacientes, vasculitis leucocitoclástica en dos pacientes y neutropenia en tres pacientes (18).,

por sí sola, la cocaína puede precipitar eventos cardíacos potencialmente mortales, incluso a dosis muy bajas y en ausencia de enfermedad aparente del sistema cardiovascular subyacente(CVS) (2, 19); sin embargo, se ha observado que los pacientes con infarto de miocardio (IAM) asociado a la cocaína son mayores y tienen una historia clínica significativa para enfermedad arterial coronaria (EAC) y dolor más intenso (aunque con menos frecuencia) (20). Como simpaticomimético, la cocaína induce una vasoconstricción, eleva la presión arterial y tiene efectos cronotrópicos andinotrópicos positivos en el corazón (15, 19, 21)., Con el uso crónico, Celera la aterosclerosis, aumenta la agregación plaquetaria e impulsa la formación de trombos y plaquerupture (21). Se cree que el aumento de la demanda miocárdica de oxígeno en respuesta a la intoxicación por cocaína produce isquemia, especialmente a través de la vasoconstricción generalizada de las arterias coronarias, aumentando así el riesgo de infarto de miocardio y, posteriormente,arritmias como taquicardia ventricular, fibrilación ventricular o torsades de pointes (19, 20, 22).El desarrollo de arritmias también está asociado con los efectos de la cocaína en los canales iónicos., El bloqueo del canal de sodio por la cocaína se asocia con el complejo QRS ancho, que es similar a la taquicardia asociada con los efectos de bloqueo del canal de sodio de los antidepresivos tricíclicos (ATC) (20). El bloqueo del canal de potasio, por otro lado, puede resultar en un QT ensanchado con una prolongación ausente o significativa del QRS, y también se pueden ver ondas T atípicas. En casos graves, el bloqueo del canal de potasio puede conducir a taquicardia ventricular monomórfica o polimórfica (es decir, torsades de pointes)., Las arritmias también pueden ser el resultado del exceso de catecolaminas, presentándose en casos más leves con agitación psicomotora y taquicardia sinusal benigna manejable con atención de apoyo, o en casos más graves con taquicardia supraventricular reentrante o fibrilación auricular (20).Otras complicaciones asociadas al CVS incluyen miocarditis, endocarditis, crisis hipertensivas, miocardiopatía y disección o ruptura aórtica (2). Las convulsiones son otra complicación común (19), así como la leucoencefalopatía astóxica (23). Los efectos tóxicos de la cocaína emergen en concentraciones de 0.25-0.,5 mg / Lin en sangre, pero se pueden observar resultados letales a concentraciones muy bajas. La vía mecánica común final en la muerte súbita asociada al consumo de cocaína es típicamente una arritmia (24).Con mayor frecuencia, la autopsia en la muerte súbita relacionada con la cocaína no revela anormalidad cardíaca macroestructural.

el levamisol es de 100 a 300 veces menos potente que la cocaína en la recaptación de bloqueo de norepinefrina (NE) y dopamina (DA), y tiene baja afinidad por el transportador de erotonina (1). El medicamento está disponible en forma de comprimidos, solución o polvo (25)., Tiene una vida media de tres a ocho horasY está sujeto al metabolismo de primer paso, y algunos de sus metabolitos(P-hidroxilevamisol) también se conjugan con ácido glucurónico (25, 26). Como tal, su aclaramiento depende de la función renal y hepática normal (26). A pesar de su corta semivida sérica, el levamisol tiene un alto volumen de distribución (26).

In vivo, levamisol se metaboliza a aminorex, que es bioactivo (1)., Un estudio sobre el metabolismo delevamisol demostró la presencia de levamisol inalterado y de varios metabolitos, incluido aminorex, en la orina: se administraron 100 mg de levamisol por vía oral a un sujeto humano, de los que sólo el 0,5% se eliminó inalterado. La concentración urinaria más alta de levamisol (>1000ng/mL) se observó tres horas después de la ingesta, la concentración permaneció alta(>1000 ng/mL) hasta 20 horas, y el levamisol permaneció detectable en teurina durante 39 horas., Aminorex alcanzó su concentración máxima en la orina con siete horas de administración de levamisol y pudo detectarse hasta 54 horas después de la ingestión de levamisol (27).

se ha encontrado que la potencia de aminorex es comparable a la cocaína, y aminorex puede ser responsable de los efectos psicoestimulantes del levamisol debido a sus propiedades similares a la anfetamina (1). El levamisol, que es altamente lipofílico, cruza fácilmente la barrera del cerebro sanguíneo (BBB) y tiene una vida media más larga que la cocaína (1)., Como tal, a altas dosis puede alcanzar concentraciones más altas en el cerebro que la cocaína y potenciar la acción de la cocaína al proporcionar acción liberadora adicional de neurotransmisores en la red, DAT y SERT (1).El levamisol también prolonga las acciones de la cocaína al disminuir su metabolismo por la polinesterasa, que procesa la cocaína a sus metabolitos inactivos y se ha sugerido que el levamisol puede cambiar los receptores nicotínicos ganglionares y aumentar el número de receptores de dopamina D1 en el cerebro también (8, 15)., El levamisol también puede aumentar la monoaminotransmisión a través de la inhibición de las enzimas metabolizadoras de monoamina MAO o COMT(12). Además, debido a su semivida más larga(como se señaló anteriormente, aminorex es detectable en orina humana hasta 54 horas después de la administración de levamisol), levamisol puede continuar afectando la recaptación de neurotransmisores, proporcionando efectos estimulantes similares a las anfetaminas incluso después de que la cocaína ya no esté presente y sus efectos directos hayan desaparecido (1). Además de estas características psicoactivas, la adición de levamisol a la cocaína aumenta los beneficios como diluyente (7, 8, 10)., Estas características hacen del levamisol (andaminorex) una opción atractiva como aditivo para la cocaína (1).

en un estudio de 104 muestras de «cocaína» proporcionadas voluntariamente por usuarios de drogas que participan en un programa de control de drogas, 66 contenían cantidades variables de levamisol, algunas muestras contenían tan solo 1% y otras contenían hasta 20 veces más levamisol que cocaína (1)., Dado que se requieren dosis mucho más altas de levamisol para afectar la recaptación de monoamina de manera similar a la cocaína, es probable que los consumidores de drogas que contienen una alta proporción de levamisol / cocaína consuman cantidades significativas para lograr los efectos deseados, lo que los pone en mayor riesgo de efectos secundarios graves de los adulterantes (1).

el uso de levamisol puede presentar una serie de efectos adversos, incluyen náuseas y vómitos, dolor de cabeza, fatiga, fiebre, diarrea, mialgia, mareos, confusión, andrash (25)., Las complicaciones serias incluyen agranulocitosis, leucopenia, trombocitopenia, vasculopatía y vasculitis, necrosis dérmica, leucoencefalopatía, psicosis, hipertensión pulmonar y hemorragia, glomerulonefritis, émbolos, artritis, EAC y colapso (1, 8, 25, 28). Algunas de estas complicaciones—incluyendo agranulocitosis, skinrash, necrosis dérmica, vasculopatía y vasculitis, yglomerulonefritis—parecen estar asociadas con la propensión del levamisol a provocar reacciones de hipersensibilidad en personas con ciertas predisposiciones genéticas (12, 15). Por ejemplo, Le Garff etal., se describió la erupción de lesiones cutáneas en una paciente de sexo femenino después de la exposición a cocaína/levamisol, presentándose como Púrpura necrótica de nariz, mejillas y extremidades (12). Tales reacciones han sido notificadas previamente, con reaparición de síntomas después de la exposición (12). Las revisiones sobre asociaciones inmunológicas señalan anticuerpos citoplásmicos anti-neutrófilos positivos(ANCA), incluyendo p-ANCA (frecuentemente asociado con condiciones tales como poliangitis microscópica), y, menos comúnmente, c-Anca (anti-PR3, frecuentemente asociado con granulomatosis de Wegener), así como crioglobulinemia tipo III(12)., En términos de p-ANCA, los antígenos dirigidos por la respuesta inmune incluyen elastasa de neutrófilos humanos (HNE), mieloperoxidasa (MPO), lactoferrina y catepsina G (12, 28).

más de la mitad de los que desarrollan agranulocitosis tienen ANCA, y un estudio reciente de casos y controles demostró una asociación significativa entre la agranulocitosis asociada a la cocaína y el HLA-B27 (frecuentemente asociado con las espondiloartropatías seronegativas, incluyendo la espondilitis anquilosante y la artritis activa) (16,29)., En muchos casos se ha observado Anti-HNE, aunque aún no se ha determinado si es diagnóstico de agranulocitosis inducida por levamisol y vasculitis cutánea (12). La vasculitis asociada al levamisol parece estar relacionada con la circulación y deposición de complejos inmunes (16).

el efecto secundario de la hipertensión pulmonar a veces observado en asociación con la exposición al levamisol es consistente con el efecto de aminorex sobre la SERT y se considera que se debe a la desregulación de los transportadores de serotonina periféricos y el eflujo de serotonina (1).